费城-新发现表明迟发性阿尔茨海默氏病是由表观遗传学改变-某些基因如何以及何时开启和关闭-在大脑中驱动的。结果发表在《自然遗传学》上。

由表观遗传学的前研究员拉斐尔·纳蒂维奥(Raffaella Nativio)博士，遗传学，生物学与细胞与发育生物学教授，表观遗传学研究所所长谢利·伯格(Shelley Berger)博士以及生物与细胞学教授南希·博尼尼(Nancy Bonini)领导的研究。宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的“发育生物学”和“发育生物学”均使用验尸后的大脑组织将健康的年轻和老年大脑细胞与患有阿尔茨海默氏病的大脑细胞进行了比较。该团队发现了证据，表明表观遗传调节剂会禁用那些患有疾病的人的保护性途径，并促成疾病前的途径。

伯杰说：“过去五年来，人们在开发治疗阿尔茨海默氏病的疗法方面付出了巨大的努力，但可悲的是，他们在诊所未能治疗患有这种可怕疾病的人。”“我们正在尝试一种完全不同的方法来揭示脑细胞的关键变化，我们的发现表明表观遗传变化正在驱动疾病。”

表观遗传学的改变改变了基因的表达而没有DNA突变，而是通过标记包裹和保护DNA的蛋白质，称为组蛋白。伯杰补充说：“表观遗传调节剂的活性可以被药物抑制，因此我们很高兴这可能是阿尔茨海默氏症的致命弱点，可以被新的疗法所攻击。”

在这项研究中，研究人员整合了人类死后大脑的RNA，蛋白质和表观基因组学分析的许多大规模前沿方法，以探究涉及阿尔茨海默氏症的分子途径。他们发现与转录和染色质相关的基因，包括中央组蛋白乙酰转移酶的上调，这些基因可打开染色质的标记(标记称为组蛋白H3或H3K27ac和H3K9ac上的赖氨酸27和9的乙酰化)。蛋白质组学筛查也将这些标记物选为富含阿尔茨海默氏症的标记物。在果蝇蝇模型中对这些发现进行了功能测试，以表明增加这些标记会加剧阿尔茨海默氏病的相关影响。

博尼尼说：“根据我们的发现，表观基因组格局发生了重新配置-即DNA基因组加上相关蛋白-通常随着大脑年龄的增长而变化。”“这些变化在阿尔茨海默氏症中没有发生，而是发生了其他变化。值得注意的是，简单的果蝇果蝇可以表达阿尔茨海默氏症相关蛋白并赋予阿尔茨海默氏症作用，这证实了我们预测的表观基因组的特定变化类型与阿尔茨海默氏症有关，确实夸大了阿尔茨海默氏症蛋白质的毒性。”

这些发现表明，阿尔茨海默氏病涉及表观基因组格局的重新配置，标记H3K27ac和H3K9ac通过破坏转录和染色质基因反馈回路来影响疾病途径。对这一过程的识别突出了为早期疾病治疗调制这些标记的潜在策略。

该研究建立在该团队于2018年发表的先前研究的基础上。像该研究一样，他们将疾病的表观基因组情况与年轻和老年人认知正常对照者进行了比较。该团队描述了组蛋白H4(H4K16ac)上赖氨酸16乙酰化的另一个乙酰化标记的全基因组富集。H4K16ac是人类健康的关键修饰，因为它调节细胞对压力和DNA损伤的反应。研究小组发现，尽管正常衰老会导致基因组中新位置的H4K16ac增加，并且已经存在的位置增加，但与此形成鲜明对比的是，阿尔茨海默氏症会导致H4K16ac在与衰老和疾病相关的基因附近丢失。