流行的乳腺癌药物无法像我们认为的那样起作用

根据科罗拉多大学博尔德大学的最新研究，某些用于治疗遗传性乳腺癌和卵巢癌的药物可能无法像我们认为的那样起作用。作者说，该论文于2月2日发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上，阐明了它们的工作原理，并可能为效果更好的新一代药物打开了大门。

资深作者Karolin Luger教授说：“尽管这些药物每年销售数十亿美元并能治疗成千上万的患者，但它们取得了成功，但关于它们的功效和功效尚有许多未知数，如果更好地理解它们可以带来改善。”在生物化学系。“我们的论文提供了更完整的图景。”

该研究围绕一类称为PARP抑制剂的药物展开，该药物被广泛指定针对BRCA或BReast CAncer基因突变引发的癌症。

当功能正常时，BRCA基因在修复细胞内部受损的DNA中起关键作用。当基因突变或缺失时，癌症风险会增加。

每年被诊断出患有乳腺癌的25万妇女中，大约有十分之一的人患有BRCA突变。BRCA引发的癌症往往会更早出现，更具侵略性并且抵抗治疗。

输入PARP抑制剂。

该药物于2014年首次在临床上首次亮相，其靶向泛在蛋白质家族中的一种叫做PARPs(聚ADP-核糖)，这种蛋白质在1960年代被发现，并且在修复断裂的DNA方面也发挥了作用。

“ PARP是第一反应者，”第一作者，生物化学系资深研究员约翰尼斯·鲁道夫(Johannes Rudolph)解释说，他与研究生吉纳维芙·罗伯茨(Genevieve Roberts)合作进行了这项研究。“发生了DNA损伤，PARP进入并找到了它，然后它向其他蛋白发出信号，使其进入并帮助修复。”

因为PARP和BRCA都还可以修复癌细胞内的DNA损伤，所以在没有BRCA修复人员的人中禁用PARP第一响应者，将鲁道夫形容为致命的“双重打击”。

考虑到这一点，制药公司竞相开发更多的PARP抑制剂，目前至少有4种正在使用中，并且正在探索其他方法来治疗不同形式的癌症。

但事实证明，PARP并非独自行动。

科学家最近发现，另一种称为HPF1的蛋白质(组蛋白PARylation Factor 1)恰好在发生所有作用的位置附着在PARP蛋白质上，并以其作为第一反应者的角色与其密切合作。

现有药物是在甚至还不存在HPF1之前就已经开发出来的。

因此，鲁道夫和卢格开始怀疑：这种新发现的共蛋白会影响那些抗癌药的功效吗?如果是这样，专门针对它设计的药物是否还能更好地起作用?

他们的发现表明是。

鲁道夫说：“似乎现有的药物被设计成只能抑制三分之二的蛋白质在这里起作用，因为我们不知道另外三分之二的蛋白质存在。”

在新论文中，鲁道夫(Rudolph)开发了一种新方法，研究存在或不存在HPF1的情况下现有药物与细胞内PARP结合的紧密程度(效力和功效的量度)。是否在那里。但是在其他方面，它却起了很大的作用。

例如，存在HPF1时，药物Olaparib与PARP的结合更紧密，并且与不存在时的结合时间更长。

简而言之，这种药物可能巧合地影响这两种蛋白质的结合，使其作用更好。同时，对于其他药物，可能还有改进的空间。

鲁道夫说：“这表明未来的PARP抑制剂应以利用这种相互作用为目的，以使其变得更有效。”

卢格(Luger)指出，目前市场上的许多药物都有可能存在这种改进空间，因为候选药物通常在试管中进行隔离测试以查看其是否有效，但是一旦进入细胞内，它们就会与复杂的蛋白质和酶网络相互作用尚未完全了解。

她说：“药物开发趋向于快速发展，从体外模型到动物模型再到临床试验，而没有充分了解其作用机理。” “这是一个很好的方法，因为它可以使您快速到达目的地，但是，如果您真的想改善这些药物，则需要了解它们的作用和作用方式。这就是我们在本文中尝试的方法。”

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