新结构图解开巨大基因调控子之谜

结构已经被用来“定位”蛋白质中被称为SMCHD1的一部分，解释了SMCHD1的一些变化如何导致一些发育和退化状况。

沃尔特和伊莱扎霍尔研究所团队在杂志《科学信号》上发表文章，揭示了SMCHD1的蛋白质部分的结构，这对其“关闭”基因的功能至关重要。这部分SMCHD1的基因突变与发育障碍和某些形式的肌营养不良有关。

这个为期十年的研究项目由陈博士、亚历山德拉女士、Richard Berkinshaw博士、james murphy副教授、Marnie Blewett教授和Peter ZaBotar副教授领导。

乍一看

-先进的结构生物学技术被用于揭示SMCHD1蛋白的一部分的新图谱。

-新结构提供了更多关于SMCHD1如何改变基因表达的详细信息。

-研究小组已经利用这种结构更好地了解了SMCHD1的基因变化是如何改变其功能并导致一些发育和退化性疾病的。

调节基因表达

人类基因组包含约20，000个基因，这些基因指导细胞中蛋白质的产生，从而影响细胞的功能。基因可以在不同的时间和不同的细胞类型中被“开启”或“关闭”，从而改变细胞中相应蛋白质的数量，改变细胞的行为。这种基因“表达”的正确平衡对健康发育和终生健康至关重要。

SMCHD1是一种蛋白质，可以特异性关闭基因，从而影响细胞的功能。博士生Alexandra Gurzau表示，SMCHD1的基因变化与一种称为面部肩部S-囊营养不良症(FSHD)的肌肉营养不良症和一种罕见的发育障碍(BAMS)有关。

她说，“通过研究SMCHD1的结构和生物学，我们希望更好地了解与SMCHD1变化相关的疾病，并揭示这种蛋白质在健康细胞中的功能。”

“致病性SMCHD1的一些变化发生在SMCHD1的一部分(称为‘铰链域’)，它与DNA结合，也使SMCHD1蛋白成对聚集，称为二聚体。人们对这部分蛋白质知之甚少。所以我们专注于它，研究它的结构，”古尔扎女士说。

挑战性蛋白质

Richard Birkinshaw博士表示，SMCHD1是一种特别具有挑战性的蛋白质，以阐明其结构。他说，“这种蛋白质比典型的人类蛋白质大5倍，其铰链结构域具有许多难以纯化和结晶的特征。这是我们确定其结构之前的两个基本步骤。”

“这是一个漫长的过程，从陈陈开始，并涉及CSIRO合作结晶中心，但我们最终能够在澳大利亚同步加速器中应用名为“单反常色散”和“小角X射线散射”的先进技术。为了解决SMCHD1铰链域的结构问题，这为这部分蛋白质创建了一个三维“图表”，显示了它的形状和不同部分之间的空间关系，”Birkinshaw博士说。

Gurzau女士说，这种结构揭示了SMCHD1如何与DNA结合，以及蛋白质的哪些部分使其能够与之配对。

“我们还可以从结构中推断出，为什么铰链域中一些疾病相关的变化会阻止SMCHD1发挥作用。通过在细胞中重建这些不同形式的蛋白质，我们可以使用成像技术来直观地观察这些突变和非突变版本的sm CHD 1——这是理解相关疾病的重要进展，”她说。

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