对蛋白质错误折叠的深入了解可能为帕金森病的治疗开辟新的途径

研究人员发现了蛋白质-突触核蛋白的结构与错误折叠和聚集的可能性之间的关系。

-突触核蛋白聚集是神经退行性疾病(如帕金森病)的标志。他们的发现发表在《自然通讯》上，并确定了帕金森病的潜在新治疗靶点。

人脑中含有一种叫做-突触核蛋白(aSyn)的蛋白质，它主要存在于被称为突触前终末的结构中的神经元尖端。在帕金森病和其他一些神经退行性疾病中，aSyn蛋白变得不稳定，错误折叠并聚集成不溶性纤维，这是疾病的征兆。目前我们不知道aSyn为什么折叠不正确，也不知道如何停止折叠。这意味着像帕金森病这样的疾病仍然无法治愈，这种疾病影响着英国350名成年人中的一人。

剑桥大学化学工程和生物技术系一篇研究论文的第一作者之一amberley Stephens博士说，“我们想知道为什么正常和健康、单体和可溶性aSyn突然开始错位。”

“理解错误折叠途径的这些初步步骤意味着我们可以确定治疗aSyn错误折叠疾病的新治疗靶点。然而，这是非常困难的，因为aSyn没有真正的结构，而是存在于许多高度动态的中间结构或构象中。”

为了知道如何防止aSyn在神经元中聚集，研究人员必须研究单体aSyn在容易聚集时与不聚集时的初始构象。研究人员打算通过添加已知的聚集诱导离子钙来使aSyn聚集得更快，从而研究单体动态结构的这些微小差异。

该团队利用一系列前沿分析技术，研究了当aSyn处于易聚集或非聚集状态时，各种分子内相互作用的作用。

“在这项研究中，我们使用了氢氘交换质谱，这是一种强大而通用的生物物理技术，可以提供有关蛋白质(如aSyn)结构和动力学的信息。简单来说，我们是在捕捉蛋白质姿态的差异。我们在埃克塞特大学的合作伙伴一直在开发仪器，以便我们可以检测到蛋白质群体之间的差异越来越小——这对aSyn这样的柔性蛋白质来说尤其重要，”剑桥大学化学工程和生物技术系研究论文的第一作者Maria Zacharopoulou说。

他们观察到一个特定的区域，称为aSyn的N-末端，位于蛋白质序列的开始。当加入聚集诱导的离子化钙时，这个区域暴露得更多，蛋白质在结构上是开放的。此外，暴露程度与aSyn聚集的速度有关，而更封闭的结构没有聚集。

通过使用H-氘交换质谱，研究人员可以确定蛋白质序列的修饰或导致帕金森病早期发病的基因突变的存在，从而导致动态aSyn单体结构的改变。这项研究从过程开始就从单体变成了聚集体，从而为帕金森病带来了新的见解。

这些发现可能导致新的治疗靶点，因为稳定的aSyn蛋白的封闭结构可能阻止其聚集。下一步将涉及从动态单体结构库中分离出特定的易聚集和非聚集结构，以设计治疗剂，在aSyn单体开始错误折叠之前稳定或中和它们。

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