研究人员使用选择性TGFβ1抑制剂来克服对检查点抑制的主要抗性

对临床肿瘤样本的回顾性分析证实，TGF1是大多数实体癌中最常见的TGF亚型。

临床前研究结果表明，SRK 181-mIgG1选择性抑制TGF1激活可以克服对检查点抑制疗法产生耐药性的关键机制。

与传统的TGF信号抑制剂相比，用SRK-181选择性抑制潜在的TGF1激活已经显示出改善的临床前安全性。

马萨诸塞州剑桥，2020年3月26日-专注于基于蛋白质生长因子治疗严重疾病的临床生物制药公司Scholar Rock (NASDAQ: SRRK)今天宣布，在同行评审期刊上发表了一篇文章，临床前数据为《科学转化医学》，建立了一种有效的高选择性抑制剂，用于评估转化生长因子-1(TGF1)的激活，以克服检查点抑制剂的治疗。

“通过这份出版物，我们分享了强有力的临床前证据，这些证据支持了临床来源的基础，并用于评估TGF1在检查点抑制剂治疗的主要耐药性中的关键作用，以及高特异性TGF1激活抑制剂克服这一挑战的潜力。今年下半年，我们可能会从我们在实体瘤患者中进行的1期概念验证试验中获得关于SRK-181克服免疫排斥的潜力的早期见解，我们认为这可能会导致对PD -(L)1疗法的主要耐药性，”Scholar Rock首席科学官Alan Buckler博士说。“此外，这些公布的数据进一步验证了学者罗克的说法”

免疫疗法(包括检查点抑制剂疗法)的引入彻底改变了许多癌症的治疗方法，并为许多患者提供了深刻而持久的反应。不幸的是，这种疗法只对少数病人有效。即使在治疗初期，一些肿瘤仍然表现出对PD-(L)1的主要耐药性。人类肿瘤分析和一些临床前研究表明，TGF信号活性是一种潜在的干预手段，可以克服主要的抵抗检查点抑制。然而，剂量限制的心脏毒性阻碍了针对TGF信号转导的治疗的发展，这可能是由于各种TGF亚型的非选择性抑制。

正如《科学转化医学》杂志“通过改变肿瘤的免疫状态，选择性抑制TGF1激活克服了对检查点封闭治疗的主要耐药性”中所述，SRK-181以高选择性抑制TGF1激活，并在临床前研究中证明了克服主要耐药性的潜力，以显著扩大可受益于检查点抑制剂治疗的患者数量。(马丁等，Sci。Transl .医学.2:2020年3月25日)

根据癌症基因组图谱(TCGA)的RNAseq数据，除了乳腺癌、间皮瘤和前列腺癌(其中也表达TGF3)，TGF1是大多数人类癌症类型中最常表达的同种型。当检查单个样本时也观察到这一发现。

TGF1可能在肿瘤微环境中由多种细胞类型表达，并且每种细胞类型在不同的大潜伏复合体(LLC)中产生TGF1。TCGA数据支持这一点，表明基本上所有肿瘤类型表达编码所有四种LLC呈递分子(即LTBP1、LTBP3、GARP和LRRC33)的mRNA。通过靶向TGF1的前体形式，SRK-181实现了优异的同型特异性，并在所有已知的分子环境中抑制了TGF1的潜在激活，但不与潜在的TGF2、潜在的TGF3或三种活性TGF生长因子结合。

Scholar Rock确定了同一物种的三种小鼠肿瘤模型，这些模型总结了人类对检查点抑制剂治疗产生耐药性的关键特征：MBT-2(膀胱癌)、Cloudman S91(黑色素瘤)和EMT-6(乳腺癌)小鼠模型。SRK-181-mIgG1和抗PD-1治疗的组合可以在这三种已建立的癌症模型中实现肿瘤消退或控制，并带来生存益处。肿瘤反应也被证明是持久的，其中当治疗停止时，没有可测量肿瘤的小鼠保持无肿瘤。[见附图中的图表]

*对于EMT-6:缓解定义为研究结束时肿瘤体积小于2，000mm3存活阈值的25%的动物。

　　免责声明：本文由用户上传，与本网站立场无关。财经信息仅供读者参考，并不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担。 如有侵权请联系删除！