新研究揭示DNA高级结构形成机制

由Djair Li教授(UNIST生命科学学院)和教授(KAIST生物科学系)领导的联合研究小组揭示了在各种癌症和相关组织中高表达的蛋白质的结构和机制。病人的预后很差。这样的研究成果可以加速新的癌症药物的发现和开发。

DNA是负责人类遗传的遗传物质，它以一种高阶结构存在。这种结构称为染色质，由包裹一些蛋白质(称为组蛋白)的DNA组成。染色质的作用是有效地将DNA包装成小体积以适合细胞核，保护DNA的结构和序列。

组蛋白的调节使DNA链在DNA复制和基因表达过程中更紧密或更松散地卷曲。然而，当组蛋白聚集在一起或DNA链缠绕在一起时，可能会出现问题。的确，染色质结构的紊乱可能导致基因表达异常，并最终导致发育障碍或癌症。

分子伴侣是那些在DNA包装过程中负责在错误的时间和位置添加和去除特定组蛋白的蛋白质。因此，它们在染色质的组装和分解中也起着关键作用。

这项研究的重点是ATAD2(也称为ANCCA)，一种组蛋白的分子伴侣，通过装载或移除组蛋白H3-H4参与核小体密度调节。它在各种癌症中高度过表达，并与患者的不良预后有关。因此，有必要开发针对ATAD2蛋白的治疗药物，一些临床试验已经在进行中。然而，到目前为止，还没有公开关于ATAD2基因的结构和功能的具体信息。

通过使用Cryo-EM，可以直接观察原子状态的天然和近天然蛋白质。研究小组确定了ATAD2蛋白的结构细节。他们引入了ATAD2家族ATP酶的冷冻-EM结构，以三种不同核苷酸状态的原子分辨率展示了装载在DNA上的组蛋白的独特结构特征，并直接可视化了Abo1从不对称螺旋(ATP状态)到对称的转变。高速原子力显微镜(HS-AFM)用于分析环(ADP和apo状态)。

此外，他们发现ATP-Abo1的酸性孔与肽底物结合，这表明存在组蛋白尾。基于这些结果，我们提出了一个Abo1通过利用ATP促进H3-H4装载的模型。

Lee教授表示，“这项研究很有意义，因为它通过在生物物理领域使用Cryo-EM等尖端技术，揭示了组蛋白伴侣蛋白的结构和机制。”"这将加速ATAD2候选药物的开发."

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