可用于基因治疗开发的肌肉干细胞新亚型

任何人第二天爬285级台阶到柏林的siegessule或胜利柱的观景台，可能会有很多肌肉酸痛。爬很多台阶，甚至进行常规锻炼等非常规活动，都会对肌肉造成很大压力。这种活动会在肌肉纤维上产生微小的撕裂，然后身体会自我修复。

即使发生损伤，肌肉也会激活内源性再生过程：肌肉纤维周围存在肌肉干细胞(称为卫星细胞)的储备供应，这对修复受损的肌肉细胞至关重要。这些卫星细胞在肌肉再生过程中产生新的肌肉纤维。人可以一直保持这种能力，直到老。研究人员对这些细胞特别感兴趣，因为它们可以为肌肉疾病患者提供新的治疗靶点。

高估蛋白质

研究人员此前认为，一种特定的蛋白质——转录因子Pax 7——在肌肉再生中起着关键作用。Simone Spreux教授说：“产生新肌肉的细胞具有开发肌肉萎缩基因疗法的巨大潜力。事实上，PAX7被认为是构建卫星细胞的特征。”

这位科学家兼医师是柏林慈善大学亥姆霍兹协会(MDC)和马克斯德尔布鲁克分子医学中心(Max delbruck Molecular Medicine Center)联合组织“实验与临床研究中心”(ECRC)的研究小组负责人，也是该校MDC的肌科学小组负责人。她的团队现在在《自然通讯》杂志上报道说，如果没有PAX7，肌肉生长和再生是可能的。这项研究的特点是以前未知的卫星细胞亚型，这可能在肌肉干细胞基因治疗的未来发展中发挥重要作用。

Spuler实验室的资深科学家、该研究的第一作者安德烈亚斯马格(Andreas Marg)博士说：“这些发现肯定会让该领域的许多研究人员感到惊讶。”他最初的指导思想是转录因子对肌肉生长至关重要。“我过去一直专注于PAX7阳性细胞的研究。我们的发现让我们走上了一条新的道路。”

新的肌肉虽然变异了

研究小组将这一发现归功于一名年轻女孩：拉文自出生以来就患有遗传性肌营养不良症，是这项研究的主角。瑞文拥有健康人的所有肌肉，但她的每块肌肉都非常小。她的脊椎肌肉尤其受到这种疾病的影响。拉文的胳膊和腿很强壮，但她呼吸困难，向前弯曲和抬起头。

基因分析表明PAX7基因在Lavin中被破坏。她的细胞不能产生这种蛋白质。慕尼黑大学医院在2017年发现了这一点。不久之后，Spuler和Marg了解到这种极其罕见的突变——以前从未被描述过。Raven和她的父母去了柏林的Buch校园，在那里科学家们收集了她的肌肉组织样本。玛格采用了一种新的程序来过滤掉瑞文的卫星细胞，然后将它们植入小鼠体内。他观察到，尽管缺乏PAX7，Lavin细胞中的新肌纤维仍在生长。

Spuler认为PAX7并不是对每个细胞都一样重要。这就可以解释为什么Lavin走路爬的比较好，但是横膈膜几乎没有力量，会造成呼吸问题。Spuler说，“我们也许可以使用CRISPR-Cas9基因编辑工具来开发一种针对Raven的基因疗法。”“然而，为了修复有缺陷的基因，CRISPR-Cas9必须专门针对轴肌组织的细胞，但这还不可能。”但是Spuler的实验室正在努力研究如何修复肌肉细胞中的缺陷基因。对于拉文和她的家人来说，这项研究为找到合适的疗法带来了一线希望。

肌肉干细胞的新亚型

Marg和Spuler与MDC的许多同事和外国机构的科学家合作进行这项研究。来自柏林医学系统生物学研究所(BIMSB)的Nikolaus Rajewsky教授的研究小组将Lavin细胞与健康人捐献的细胞进行了比较。单细胞分析可以单独检查每个细胞的活性，揭示以前未知的细胞群。在大约20%的供体中，即使细胞中存在遗传信息，大多数激活的卫星细胞也不会产生任何PAX7。相反，研究小组在那些缺乏转录因子的细胞中发现了其他东西：CLEC14A，一种在许多血管细胞中发现的蛋白质。这种蛋白质在拉文的肌肉干细胞中高度表达。

这项新研究描述了以前未知的卫星细胞亚型。首先，研究人员在干细胞小生境中识别卫星细胞。其次，PAX7并不存在于这些细胞中。第三，有其他特征蛋白质代替，如CLEC14A。第四，可以从该细胞群中获得新的肌纤维。

到目前为止，只有带有PAX7的细胞被视为涉及卫星细胞的基因治疗研究的目标。这项新的研究表明，发现的亚型也应该在治疗的发展中发挥作用。

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