论文路径导致心脏瓣膜的发现

休斯顿-(2019年8月5日)-论文是莱斯大学生物工程学家研究心脏病的实验装置的核心。

他们正在使用纸张结构来模仿主动脉瓣的分层性质，主动脉瓣是一种坚韧而灵活的组织，只能使血液单向流经心脏。这些设备使工程师能够详细研究钙化疾病如何减缓或阻止心脏功能。

布朗工程学院的团队在《生物材料学报》上详细介绍的工作表明，胶原蛋白1是一种天然蛋白质，是纤维细胞外基质的一种成分。当在通常区域之外发现时，它似乎与钙化有很强的相关性。由钙沉积物硬化的瓣膜具有较差的柔韧性，并且失去了密封心室的能力。

“当组织产生大量过量的1型胶原蛋白时，这被称为纤维化，”赖斯的生物工程师简格兰德-艾伦说，她与赖斯的研究生马德琳门罗(Madeline Monroe)一起负责这项研究，也是第一作者。纤维化可发生在许多类型的组织中，并伴有钙化的主动脉瓣疾病(CAVD)。这并不一定意味着胶原蛋白总是会导致CAVD，但它肯定会驱动我们培养的细胞中的钙化相关表型。”

胶原蛋白通常停留在瓣膜的纤维层中，组成主动脉瓣的三个小叶中的每一个都有三个。(其他层是海绵体和脑室。)研究人员准备了纸层来支持包埋在胶原蛋白或透明质酸中的心脏瓣膜细胞，发现当胶原蛋白1蛋白存在于多个层中时，细胞的行为最终会导致矿化。

Grande-Allen说，健康主动脉瓣中的细胞外基质层是清晰的。“在更病态的情况下，胶原蛋白不会定位，”她说。“它已经散开了。我们的模型显示，非局部胶原可能导致这些钙化因子的过度表达。”

赖斯的研究人员想知道这是如何发生的。他们需要一种方法来了解瓣膜细胞如何响应胶原蛋白通过三维组织的扩散，而常见的滤纸结果证明是合适的体双。他们制造的东西看起来不像心脏瓣膜，但它有效地显示了细胞如何通过瓣膜层扩散。

心脏瓣膜疾病还不能用药物治疗。格兰德-艾伦说，她职业生涯的大部分时间都在研究瓣膜疾病，并在2015年报道了纸培养。目前的治疗方法通常包括用人或动物替代瓣膜供体组织或机械瓣膜。然而，精确模拟和操纵瓣膜所有层的能力有助于破译心脏病的化学交易。她说，这可能最终导致非侵入性药物治疗。

“第一步是开发一个模拟瓣膜细胞行为的模型，”Grande-Allen说。“下一步将会看到它们真正钙化。一旦掌握，我们就可以开始测试阻止钙化过程的化学物质。”

门罗和他的合著者、莱斯大学本科生丽贝卡尼科诺维茨(Rebecca Nikonowicz)以及校友马修萨普(Matthew Sapp)从哈佛大学用于研究肺癌细胞缺氧的细胞凝胶中的滤纸培养中获得了灵感。

Rice开始在实验室使用3D打印聚合物支架和孔阵列。他们保持纸层浸渍有蜡模，以消除滤纸开口圆之间的串扰。然后用纤维蛋白1、透明质酸(通常在海绵体层中发现)和数百万活心脏细胞的各种组合饱和该圈，并在支架中将薄片压在一起。

“这个建模系统使我们能够完全控制许多不同的变量，”门罗说。“我们能够根据每一层中的配料，用不同的配料打造不同的堆叠。我们有所有层都是透明质酸或所有胶原蛋白的叠层，或者有两层的异质叠层。

“让我们看看当胶原层的数量增加时，细胞是否会有不同的表现，”她说。

门罗通过分析细胞表达的蛋白质标记物，特别是平滑肌肌动蛋白(aSMA)，发育不良相关转录因子-2(RunX2)和SRY盒9(Sox9)，评估了细胞随时间的行为，所有这些都是CAVD的指标。使用高通量染色和扫描方法以及孔组，使她能够从数十种结构中快速收集数据。

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