人类芯片系统改变药物发现过程的潜力

“人体芯片”体外系统的先驱Hesperos公司日前宣布，利用其创新的多器官模型，成功测量了两种已知具有心脏毒性的小分子的浓度和代谢情况，从而准确描述药物在体内的行为和毒性作用。这些发现进一步支持了SOC改变药物发现过程的潜力。

在《自然科学报告》发表的一项研究中，Hesperos与阿斯利康合作，描述了他们如何使用无心脏模型和心脏：肝脏系统来评估特非那定(一种具有毒性心脏作用的禁用抗组胺药)的时间药代动力学/药效学(PKPD)关系，并确定其毒性机制。

这项研究发现，在心脏模型中存在时间依赖性的药物诱导反应。进行了进一步的实验，将具有代谢能力的肝脏模块加入Hesperos人芯片系统中，以观察特非那定转化为非索非那定的时间。通过这样做，研究人员可以确定药效学(PD)效应的驱动因素，并开发数学模型来预测特非那定在临床前物种中的作用。这是体外人体芯片系统首次被证明能够预测体内结果，可用于预测未来的临床试验结果。

“体外检测PKPD关系的能力将使我们能够在体内测试之前了解复杂的行为，从而节省大量成本和时间，”Hesperos公司总裁兼首席执行官、康奈尔大学名誉教授舒勒博士说。“我们很高兴这项技术的潜力可以帮助我们确保潜在的新药候选人在临床试验中有更高的成功概率。”

了解药代动力学(PK)、药物吸收、分布、代谢和排泄的时间过程以及PD的生物学效应之间的关系在药物发现和开发中非常重要。科学家了解到，药物的最大疗效并不总是由药物的峰值浓度决定。在某些情况下，时间是影响药物作用的关键因素，但通常这种浓度-效应-时间关系只会出现在临床前程序的高级阶段。此外，通常数据不能可靠地外推至人类。

Hesperos首席科学家、中佛罗里达大学教授詹姆斯希克曼(James hickmann)表示，“发现潜在候选药物可能治疗效果不佳，以阻止其进展，这既昂贵又耗时。”“能够在早期药物发现过程中定义这一点将有助于优化潜在的新药候选人。”

正如Shuler博士指出的，正如特非那定实验所证明的，PKPD建模方法对于理解化合物在隔室之间的通量以及在母体和代谢物的动态暴露光谱中产生的PD反应非常重要。

为了测试其系统在现实世界药物发现环境中的可行性，Hesperos团队与阿斯利康科学家合作，测试他们的一种失败的小分子，这种小分子已知具有心血管风险。

用于评估心脏电特性的主要测量之一是QT间期，其类似于从心室收缩开始到舒张完成所用的时间。延长QT间期对心电图的影响可导致致命性心律失常，称为尖端扭转型室性心动过速。因此，在潜在的新药候选物首次用于人类之前，必须研究其抑制hERG通道(QT延长的生物标志物)的能力。

在阿斯利康分子的情况下，在早期阶段评估了该分子的hERG抑制，并得出结论，其在体内导致QT延长达100M的可能性较低。在后来的临床前试验中，当浓度仅为3 m时，QT间期增加了22%。随后的研究发现，主要代谢物是负责任的。橙皮苷在高于3M的浓度下可检测到明显的PD效应，可用于确定分子毒性机制。

使用多次和重复给药方案，这些系统在母体分子和代谢物存在的情况下非侵入性评估心脏功能的能力为长期药物研究提供了研究其潜力的机会。毒性作用。

Hesperos公司是第一家从NCATS(国家高级转化科学中心)组织芯片计划中分离出来的公司。公司成立于2011年，旨在解决药物研发过程中相关时间长、成本高、失败率高的问题。Hesperos目前正接受NCATS小企业创新研究项目的资助，以开展这些研究，并使组织芯片技术成为一家服务型公司。

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