基因组中的热点可能导致精神分裂症

一个新发现的精神分裂症和双相情感障碍的表观遗传热点可能为科学家设计更有效的治疗方法和基于生物标志物的筛选策略提供了一条新的途径。

全世界有超过1亿人患有精神分裂症或双相情感障碍，其特征是幻觉、妄想和思维过程不规则。它们都与神经递质多巴胺的过量产生有关，多巴胺是奖励寻求行为、情绪反应、学习和运动以及其他功能的关键调节器。

虽然确实存在有效的药物，但它们通常具有挑战性的副作用，如冷漠、体重增加和称为运动障碍的不受控制的运动，这通常与帕金森病有关。目前，还没有有效的生物标志物用于筛选和跟踪任何疾病的进展。

“自20世纪70年代以来，我们已经知道抗精神病药物的有效性与阻断多巴胺信号的能力直接相关。然而，导致过度精神症状导致大脑多巴胺过量的确切机制仍不清楚，”Viviane说。Labrie博士，VARI Van Andel研究所助理教授，该研究的通讯作者，发表在5月3日的《自然通讯》上。“我们现在有了一个生物学解释，可以帮助那些患有这些疾病的人真正发挥作用。”

Labrie和她的合作者发现了一系列表观遗传标记，这些标记可以加速多巴胺的产生，同时扰乱大脑的突触。这些信息中心传输负责健康功能的快速神经信息。因此，这是大脑组织和化学平衡的灾难性变化，加剧了精神病的症状。

“我们所看到的只是一两次冲击——大脑被过多的多巴胺淹没，同时它正在失去这些关键的神经连接，”Laburi说。“像许多其他神经系统疾病一样，精神分裂症和双相情感障碍通常出现在明显症状出现前几年的早期或前驱期。我们希望我们的发现可能导致新的生物标志物筛选风险，以便可以进行早期干预”。

该团队全面而广泛地研究了精神分裂症或双相情感障碍患者脑细胞的DNA，并将其与健康对照组进行了比较。他们的分析揭示了一组表观遗传标记，这些标记可以打开和关闭一种名为IGF2的基因增强子中的基因，该基因是突触发育的关键调节因子。增强子是DNA的一部分，有助于激活基因，可以成为大脑和其他组织疾病发展的主要参与者。

这种增强剂还可以控制附近一种叫做酪氨酸羟化酶的基因的活性，这种基因产生一种可以控制多巴胺的酶。当表观遗传学启动增强子时，多巴胺的产生失去平衡，导致大脑中化学物质过多。

总之，这个位点的分子变化可以解释为什么多巴胺诱发的精神病往往伴随着脑内突触的破坏，这是一种促进症状的破坏性双重打击。

该研究控制了遗传因素、性别、种族、治疗史和吸烟生活方式的影响，结果在该病的实验模型中得到验证。

“我们使用先进的计算策略来理解脑细胞中发生的事件，这些事件是精神疾病的基础，”多伦多大学博士后研究员、该研究的第一作者Shraddha Pai博士说。“我们的结果得到了其他疾病模型研究的支持。这种全面的方法为我们的研究结果提供了重要的基础，我们相信这将促进对IGF2基因增强子的进一步开创性研究。”

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