异常蛋白质影响神经细胞如何改变形状

自1993年发现导致亨廷顿舞蹈症(HD)的基因以来，人们一直非常关注这种基因突变如何导致该疾病的严重进行性神经衰退。在《亨廷顿氏病杂志》发表的一项新研究中，研究人员发现，HD突变可能会改变HD基因产生的大蛋白亨廷顿蛋白与指导细胞形态变化的蛋白Rac1之间的相互作用。在HD中，这种相互作用可能导致控制神经细胞形状和树突生长的方式出现异常，从而影响神经细胞之间的交流。

“我们对这一发现感到兴奋，因为它描述了HD模型的早期功能变化，包括人类神经元的功能变化，这可能是HD患者最早变化的基础。Rac1目前是癌症领域研究的主要目标，并且在克罗恩病中，因此可以改变其功能的化合物已被广泛研究。因此，我们可以利用其他临床医生和研究人员获得的知识来帮助我们识别HD的潜在早期干预，”该实验室的金伯利凯格尔-格里森博士解释说。马萨诸塞州查尔斯顿麻省总医院神经科细胞神经生物学研究所。

改变细胞形状的能力对于细胞运动(迁移)和神经元相互连接和交流的能力非常重要。Rac1通过修改肌动蛋白动力学来响应一种称为PI 3-激酶的重要细胞酶下游的细胞外信号(生长因子)，从而指导细胞形状的变化。肌动蛋白是一种帮助肌肉和其他细胞收缩的蛋白质。本研究的目的是确定RAC1活性在HD中是否被破坏或受正常亨廷顿蛋白调节，这可以解释在HD神经元中观察到的一些病理变化。

研究人员在人类HD神经细胞和小鼠HD纹状体中发现了Rac1活性的早期变化。他们表明亨廷顿(正常和突变)和PI-3激酶优先与Rac1的活性形式相关。正常和HD神经元培养物对总亨廷顿蛋白减少的反应非常不同。通过增加Rac1的激活降低了总亨廷顿蛋白的反应。然而，降低HD神经元培养物中的总亨廷顿水平(正常和突变)似乎抵消了Rac1活化的异常增加。“这些数据表明，正在进行的使用亨廷顿降低药物的试验可能对HD患者有益，但同样的治疗对正常人可能有很高的毒性，”Kegel-Gleason博士评论道。

这项研究还发现了影响细胞形状控制途径的功能变化，包括称为树突的连接形状。树突就像从神经元放射出来的手指一样，接收来自其他神经元的信息。这些“手指”的形状可以影响神经元之间连接的强度，从而影响神经网络的整体连通性。研究人员认为，RAC1过度激活可能是HD神经元树突形状变化的分子机制。这对于理解在运动症状之前观察到的HD的早期变化可能非常重要。在HD患者的大脑中发现了树突发育不良和中等大小的棘状神经元的脊髓密度。

“我们认为Rac1活性是PI3-激酶/Rac/肌动蛋白途径的控制点，它可以通过使用小分子化学物质来调节。仍然需要做大量的工作来确定我们应该如何调整这种方法的方向以及如何影响下游目标，但这是一个很好的起点。”凯尔格里森博士说。“虽然亨廷顿舞蹈症降低试剂看起来很有希望，但一些症状可能会被修改为早期疾病的侵入性较小的措施。”

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