转基因小鼠准备对抗肥胖

华沙科学院Nencki实验生物学研究所的科学家研究了基因组被精确修改的老鼠。因为Dicer基因可以在成年小鼠中关闭，所以它们可以用于研究与认知功能相关的过程，如学习和记忆。此外，Nencki的科学家刚刚证明，新的转基因小鼠适合研究导致肥胖的代谢功能障碍。

Dicer基因及其对认知和代谢过程影响的研究目前正在Nencki研究所的动物模型实验室进行，这是新成立的神经生物学中心的核心设施。该中心建在华沙的Ochota校区，是一个名为临床前研究和技术中心(CePT)的大型欧洲项目的一部分。该项目由商业计划创新经济资助，该计划汇集了华沙的10个研究所。

动物模型实验室的负责人维托尔德科诺普卡博士说：“没有人需要相信人类基因功能的知识是生物学和医学的绝对基础”。“但是如果不允许人类进行基因改造，我们怎么能确定基因的功能呢？唯一的方法是创造一种动物，比如基因打开或关闭的老鼠，来模拟所研究的疾病。说起来容易，做起来难，尤其是当涉及的基因对每个细胞都非常重要的时候。”

几年来，科诺普卡博士一直致力于老鼠基因的研究。这种基因，其类似物也可以在人类基因组中找到，负责产生一种蛋白质，这种蛋白质将RNA分子减少为20个核苷酸的短片段，这对调节其他基因的活动很重要。Dicer基因需要在细胞的正常功能中发挥作用。它不能简单地在受精卵中关闭，因为由此产生的缺陷会使受精卵无法正确发育。

制备转基因小鼠需要一年半的时间，其中Dicer基因可以在成年后被阻断。这个过程从DNA链上Dicer基因周围的两个称为loxP的序列开始。这是在干细胞上完成的，然后将干细胞注射到胚胎中。因为Dicer基因保持活跃，胚胎发育正常。同时，将名为重组酶Cre-ERT2的编码蛋白质的基因注射到异性动物的受精卵中。这种蛋白质的分子由一个含有Cre酶的部分和一个与一种叫做三苯氧胺的化合物反应的片段组成，这种化合物可以阻止重组酶Cre-ERT2在这个反应之前穿透细胞核。

然后，这两种类型的成年小鼠杂交后代，将从其父母那里遗传被loxP位点包围的Dicer基因和编码重组酶的基因。由于来自德国癌症研究中心(DKFZ)或英国伦敦帝国理工学院等不同世界研究中心的研究小组的共同努力，这种类型的小鼠已经被创造出来。

为了关闭这类成年小鼠的Dicer基因，给它们服用几天三苯氧胺就足够了，三苯氧胺在神经元中积累，让重组酶渗入细胞核。Cre酶识别loxP位点并去除Dicer基因的编码片段。

“几年前我在德国海德堡癌症研究中心做博士后研究时，收到了第一批可以随时关闭Dicer基因的老鼠。目前，我们仍然在Nencki的动物模型实验室中培养这种小鼠。但是饲养这些动物只是这项任务的一部分。如果我们想把它们用于研究，我们必须正确地描述它们，”科诺普卡博士解释道。

科研用鼠的特性一定是众所周知的。没有这方面的知识，研究人员无法确定在动物外表或行为上观察到的变化是否与关闭基因有关。“两年前，我们已经描述了这些新老鼠的认知过程。科诺普卡博士说：“我们已经确定，在Dicer基因被关闭后，动物比对照组表现出更好的记忆力。然而，在大脑中删除Dicer基因约5个月后，小鼠的认知能力得分低于对照组，这可能与缺乏Dicer基因的濒死神经元有关。目前，科学家们刚刚完成对这些新小鼠新陈代谢变化的分析。Dicer基因关闭后3-4周，这些小鼠吃得更多，体重增加更多。

“在我们确定所需的准确度之前，我们的小鼠是如何学习和记忆的。现在我们可以确定同样的老鼠可以用来研究肥胖，我们计划尽快这样做。但是在我们的新实验室里，我们将不仅仅研究疾病模型。我们也希望为其他研究中心创造新的转基因动物，”科诺普卡博士强调说。

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