表观遗传药物展现抗病毒药物前景

根据最近发表在《mBio》杂志上的一项研究，一些表观遗传药物可能被用作广谱抗病毒药物。这项研究表明，用于癌症临床试验的组蛋白甲基转移酶EZH2/1抑制剂具有抗病毒活性，包括单纯疱疹病毒(HSV)。

包括HSV在内的许多DNA病毒都受表观遗传调控，其中生产性感染、持久性和潜伏期部分由调控与病毒基因组相关的染色质决定。多年来，包括国家过敏和传染病研究所病毒疾病实验室首席研究员托马斯克里斯蒂博士在内的研究实验室一直致力于HSV的表观遗传调控。这种病毒影响着世界上很大一部分人口，初次感染和随后的反复激活会导致疾病，从轻度病变到严重的眼睛或神经损伤。

“我们长期以来一直对单纯疱疹病毒的立即早期(IE)基因的调控感兴趣，这是感染期间表达的第一组病毒基因，”克里斯蒂博士说。这些基因编码的蛋白质是非常重要的调节因子。一旦表达，它们将促进可溶性感染和潜伏期的再激活。”

EZ _ 2/1是一种组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶，是一种表观遗传阻遏物，通过增殖抑制剂H3K27me3的染色质结构域抑制基因转录。目前，正在开发多种EZH2/1抑制剂，并对其进行癌症临床试验评估。“一些特定的癌症是基于EZH2的“功能”而突变的。此外，有人提出，在一些癌症中，这些酶抑制抗癌基因，用EZH2/1抑制剂治疗可能导致这些抗体的重新表达。癌基因”。克里斯蒂医生说。

在这项新的研究中，研究人员评估了一系列EZH2/1抑制剂对单纯疱疹病毒的影响。鉴于EZH2/EZH1与疱疹病毒基因表达的抑制有关，研究人员期望看到病毒基因表达的诱导。然而，他们发现抑制剂导致HSV基因表达的减少和体内外的裂解感染。

“这些抑制剂抑制病毒IE基因的表达和培养物中的裂解复制。它们还抑制小鼠模型系统的体内感染，并促进宿主免疫细胞向感染部位的募集，”克里斯蒂博士说。转录组分析表明，这些药物诱导了许多抗病毒和应激途径，这可以解释这些化合物的抗病毒活性。这些结果与其他研究一致，其中用这些抑制剂治疗癌细胞系增强了一些干扰素应答基因(包括细胞因子)的表达。

“以前的研究表明，这种化合物可以抑制HSV感染。然而，出乎意料的是，用EZH2/1抑制剂治疗增强了细胞的抗病毒活性，这种情况超过了这种酶复合物对病毒基因组的直接抑制作用的丧失，”Christie博士说。研究人员还发现，对潜伏HSV感染小鼠的感觉神经节进行治疗，导致神经节内的免疫反应增强，这与潜伏期病毒再活化减少有关。

其他实验表明，EZH2/1抑制剂的抗病毒作用扩展到其他DNA病毒，包括人巨细胞病毒和腺病毒-5，以及无关的寨卡RNA病毒。

克里斯蒂博士推测，EZH2/EZH1抑制剂可用于增强个体对新兴病毒或耐药病毒的先天免疫。“对于没有立即治疗的新兴病毒，这可能是可以用来增强个体先天免疫的东西。这也可以通过增强受感染细胞抵抗病毒的能力来治疗感染。”克里斯蒂博士说。“许多病毒，如疱疹病毒，具有避开细胞免疫反应的机制。令人震惊的是，这些病毒无法逃脱这些抑制剂介导的抑制作用。”

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