来自西班牙巴塞罗那基因组控制中心的科学家发现了特殊化学“标签”在控制参与早期哺乳动物发育的重要基因中的作用，并于9月17日在《自然遗传学》杂志上发表了他们的研究成果。他们的工作研究了表观遗传学、基因组结构、可及性和基因表达的变化，揭示了细胞如何快速做出细胞命运决定，同时带来了关于癌症发展和进展的新知识。

由ICREA基因组调控中心的研究教授Luciano Di Croce和Marc A. Marti-Renom领导，这项研究专注于一组基因，包括所谓的二价启动子-双向遗传“控制开关”，它要么在早期发育中开启并快速驱动高水平的基因活动，要么完全关闭和关闭基因。这些基因在早期发育过程中起着重要作用，细胞必须迅速决定采用哪种命运，因此平衡开关可以迅速转变为正确的基因活动模式。

这种双向基因切换机制是一种微调控制系统，可以让细胞在早期胚胎发育过程中快速激活或抑制基因，但也可能参与癌症。之前的工作表明，在这些双向开关上有相反类型的化学“标签”，称为组蛋白修饰——一组与基因激活有关，另一组与基因沉默有关。活性标记由称为MLL2的分子放置在适当的位置，而沉默标记由多梳蛋白施加。梳状蛋白在人类的致癌作用和癌症的发展进程中也起着重要的作用。

为了更多地了解开关上两类组蛋白修饰之间的相互作用，Di Croce团队的第一作者、博士后研究员Gloria Mas研究了在实验室中生长的小鼠胚胎干细胞。这些细胞可以转化为体内所有不同的组织，具有二价开关的基因在将它们置于正确的发育路径中起着关键作用。

研究人员利用基因工程技术去除胚胎干细胞中的MLL2，并去除二价基因开关中所有激活的组蛋白修饰，只留下沉默标签和相关的多梳蛋白。他们发现，这些经过修饰的细胞不再能长成胚状体——细胞团经历早期发育的一些早期阶段——许多重要的发育基因在应该激活的时候没有被激活。

“我们发现改变这些启动子的组蛋白修饰的平衡对这些重要基因的活性有深远的影响，”Di Croce解释道。

超越基因表达：看基因组结构

当进一步研究这些启动子的组蛋白修饰后基因组的三维组织时，研究人员发现二价基因已经被重新定位到通常与非活性基因相关的区域。

“正常情况下应该活跃的基因被包装在含有沉默基因的区域，这些基因在这些细胞中通常不需要——如果你不再需要它们，这就相当于把它们放在地下室，”马蒂说。——Renom，基因组调控中心(CNAG-CRG)中央国家中心负责人。

Di Croce和Marti-Renom团队还注意到缺乏MLL2的细胞中双向开关基因的其他不寻常特征。在正常的胚胎干细胞中，基因环绕，使得它们的起点和终点非常接近。这意味着当基因读码机非常活跃的时候，它可以很快地从结尾跳回到开头。然而，这种联系在没有MLL2的细胞中消失了，这揭示了组蛋白修饰和细胞核中DNA和蛋白质的三维组织之间有趣的联系。

当细胞快速决定如何构建胚胎时，团队的研究结果不仅揭示了最早的发育阶段，还揭示了一些可以解释发育失败时可能出现的问题的因素，或涉及中断的疾病。遗传活动，包括癌症。此外，他们的发现可能会对新的癌症治疗产生影响，这些治疗可能会针对癌症发展早期的细胞。

“我们现在对二价启动子中组蛋白修饰的作用及其对正确激活基因的重要性有了更多的了解，”Di Croce说。“显然，为了保持快速激活的环结构，需要在活性标记和抑制标记之间达到平衡。现在我们明白了当平衡改变时会发生什么。”