科学家依靠动物模型的使用来提高我们对杜氏肌营养不良症(DMD )(一种致命的肌肉萎缩疾病)的了解，并开发安全的新疗法。与目前使用的小鼠模型相比，通过CRISPR/Cas-9基因组编辑创建的新开发的兔模型与人类患者具有更大的临床相似性，具有促进DMD研究的巨大潜力。

DMD的肌肉无力被定义为四岁左右受影响的男孩在臀部和骨盆的首次表现。这种X连锁隐性疾病影响着大约3500名活产男性中的1人，这是由于缺陷基因破坏了一种叫做dystrophin的蛋白质的产生，这种蛋白质对保持肌肉纤维完整至关重要。随着病情的发展，从大腿到上臂和肩部肌肉逐渐消失，导致站立、爬楼梯和行走更加困难。当男孩长到十几岁时，DMD也开始影响呼吸肌和心脏，这只是最近才意味着受影响的个体在青春期后仍然不能存活太久。改善医疗保健意味着延长预期寿命，在20世纪30年代初甚至40年代，存活变得更加普遍。然而

针对受影响基因的新基因疗法正在开发中，以允许产生某种程度的功能性肌营养不良蛋白，一些药物已经商业化。然而，现有的药物只针对导致DMD的不同dystrophin基因的一小部分突变。对任何疾病的生理原因和新疗法的测试的研究的一个重要部分是使用动物模型。此前，绝大多数关于DMD的研究都是在小鼠中进行的，但尽管已经使用小鼠模型确定了大量潜在的治疗方法，但小鼠和人之间的生理差异意味着相对较少的研究被转化为成功的临床试验。狗比老鼠更好地复制了人的DMD，因为它们的生理学更相似，猪的DMD模型也正在开发中。然而，尽管大型动物模型具有增加我们对DMD的了解和开发新疗法的巨大潜力，但它们的使用是昂贵的，并且仅限于世界上的少数机构。为了填补DMD在动物模型上研究的空白，一项新的研究成果发表在开放获取期刊上。疾病模型和机制揭示了一种新的兔模型，该模型由中国吉林大学和俄亥俄州立大学微信医学中心的科学家团队通过CRISPR/Cas9胚胎基因组编辑创建。对于成功的DMD研究以及向临床前研究和人类临床试验的潜在转化，兔子表现出许多与DMD患者相似的典型肌营养不良症状，包括严重受损的身体活动、血清肌酸激酶水平升高以及进行性肌肉损失和损伤。心肌。

加速CRISPR/Cas9的开发

这种动物模型的发展关键是CRISPR/Cas9基因组编辑技术，它彻底改变了现代生物医学研究的许多方面。首席研究员韩仁智博士解释说：“虽然过去需要两到三年才能生成敲除小鼠模型，但现在使用CRISPR/Cas9，只需要几个月就可以生成各种物种的敲除模型，如小鼠、大鼠、兔子、狗、猪甚至猴子。”在基因组编辑技术之前，创建动物模型的方法涉及关闭与人类疾病相关的整个基因。然而，在很多情况下，导致疾病的突变只涉及基因的细微变化。这意味着该疾病的发病机制可能对这些个体突变具有特异性，并且可能无法通过简单地关闭整个基因来很好地建模。使用CRISPR衍生方法的精确核苷酸操作可以开发更准确地反映致病突变的动物模型，并允许在更短的时间内开发它们。在最常用的DMD小鼠模型中，dystrophin基因的破坏发生在特定的位点，即外显子23，导致蛋白质的丢失。利用CRISPR/Cas9，韩博士和他的同事可以特异性地针对不同的区域，即外显子51，这是人类基因中常见的突变“热点”。与更类似于人类的生理学配对，这意味着兔模型更接近地复制了人类DMD的肌营养不良蛋白缺陷。并且允许它们在更短的时间内被开发。在最常用的DMD小鼠模型中，dystrophin基因的破坏发生在特定的位点，即外显子23，导致蛋白质的丢失。利用CRISPR/Cas9，韩博士和他的同事可以特异性地针对不同的区域，即外显子51，这是人类基因中常见的突变“热点”。与更类似于人类的生理学配对，这意味着兔模型更接近地复制了人类DMD的肌营养不良蛋白缺陷。并且允许它们在更短的时间内被开发。在最常用的DMD小鼠模型中，dystrophin基因的破坏发生在特定的位点，即外显子23，导致蛋白质的丢失。利用CRISPR/Cas9，韩博士和他的同事可以特异性地针对不同的区域，即外显子51，这是人类基因中常见的突变“热点”。与更类似于人类的生理学配对，这意味着兔模型更接近地复制了人类DMD的肌营养不良蛋白缺陷。这是人类基因中常见的突变“热点”。与更类似于人类的生理学配对，这意味着兔模型更接近地复制了人类DMD的肌营养不良蛋白缺陷。这是人类基因中常见的突变“热点”。与更类似于人类的生理学配对，这意味着兔模型更接近地复制了人类DMD的肌营养不良蛋白缺陷。

为突破前进

展望未来，韩博士表示，“我们相信，一个更好的模型将促进研究，以促进对DMD的了解，并有助于新疗法的发展。”目前，科学家正致力于开发肌肉萎缩症的新治疗策略。他们最近的研究表明，CRISPR/Cas9基因组编辑疗法可以恢复营养不良小鼠的dystrophin表达和心脏功能。随着DMD兔模型的引入，该团队计划与其他实验室合作，进一步测试该策略和其他治疗策略的可行性，并推动DMD研究的突破。