毛志勇教授研究团队阐释cGAS在细胞核中的全新功能 完全独立于DNA识别功能

同济医学院研究团队、同济大学附属肺科医院葛宝学教授、同济大学生命科学与技术学院毛志勇教授、同济大学附属第一妇婴保健院首次系统阐释了cGAS在细胞核中完全独立于DNA识别功能的新功能，为基于cGAS干预细胞核开发抗肿瘤新药提供了理论依据。10月25日，这一重要研究成果在线发表于《自然》 (Nature)。

今天凌晨，《自然》杂志给研究团队发来邮件称，该论文还将被国际知名学术期刊《自然评论分子细胞生物学》作为亮点报道。

CGAS，命名为环腺苷酸合酶，是一种DNA识别受体。它由著名美籍华人学者陈知建教授首次鉴定，是DNA识别和先天免疫领域的里程碑。该合成酶能够促进I型干扰素和免疫因子的产生。

在正常的细胞生长和代谢过程中，DNA总是受到各种内外因素的损伤。然而，DNA双链断裂是最严重的DNA损伤形式。如果不能修复或修复错误，会导致基因组不稳定性增加，进而诱发染色体重排和遗传信息丢失，最终导致细胞凋亡、衰老甚至肿瘤发生。

研究人员发现，当细胞中发生DNA损伤时，cGAS可以转移到细胞核中，并被招募到DNA损伤的部位。通过干扰PAPR1/Timeless复合物的形成，CGAs可以抑制DNA双链断裂的修复，从而增加基因组的不稳定性，最终增加肿瘤形成的风险。还发现cGAS对DNA修复的抑制是其DNA识别功能完全独立的途径。

“cGAS可以抑制DNA修复，促进肿瘤形成，这是我们在国际上首次发现cGAS的全新功能。”葛宝学说，过去对cGAS的认识主要集中在先天免疫方面，即cGAS作为一种DNA受体，可以识别外界的病原微生物和人体细胞质中自身的DNA，激活免疫反应。对其生理过程的研究只是在细胞质中。而cGAS的这种促癌功能是首次发现，因此这一成果将cGAS功能的研究推向了一个全新的领域。

这一重要发现为开发新的抗肿瘤药物奠定了理论基础。“cGAS就像瓶子里的恶魔，”葛宝学说。“核入口”是一个关键点。如果能干预cGAS，让它留在细胞质里，就不会闯进“细胞核”做坏事了。这将成为抗肿瘤药物开发的重要目标。

“做研究，要拓宽思路和视野。事物都有阴和阳。希望我们的发现能为研究者提供一些研究思路和创新启示。”葛宝学教授说。

葛宝学教授、毛志勇教授为论文合著者，同济大学附属肺科医院副研究员刘海鹏、同济大学生命科学与技术学院博士生张海平、同济大学医学院博士生吴向阳为论文合著者。本研究由科技部、国家自然科学基金和上海市科委资助，复旦大学、湘雅医学院、德国马普感染生物学研究所等研究团队支持。

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