结核分枝杆菌是结核病的病原体，是公共卫生的主要威胁。2015年，估计有1040万新病例和180万人死于结核病(世卫组织，2016年)。多药耐药性和广泛耐药结核菌株的出现和传播使结核病的治疗和根除变得复杂。因此，需要对药物敏感和药物抗性菌株都有效的新疗法。

对药物敏感的结核分枝杆菌的标准化疗遵循为期333，602个月的6个月药物计划，使用4种药物(异烟肼[INH]、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)，然后是4个月的INH和利福平。一线抗结核药物通过过氧化氢酶KatG(张等，1992；Brossier等人，2016年)。然后，活化的化合物结合依赖于NADH的烯酰基-ACP还原酶的NADH口袋的INH-NAD加合物(Rawat等人，2003；Vilcheze等人，2006年；Dias等人，2007年)。INH-NAD对InhA的抑制导致支链酸的合成受损(Rozwarski等人，1993；Vilcheze等人，2006年)。对的临床耐药性主要是由于突变破坏了KatG功能，阻止了前药的激活(张等，1992；Seit等人，2015年；Brossier等人，2016年)。INH抗性也可以通过InhA编码序列和启动子区域的突变获得(Seifert等，2015)。大约20%的inh抗性临床分离株具有FabG1 InhA C-15T启动子突变，其上调InhA表达(Vilcheze等人，2006；Seit等人，2015年)。考虑到InhA已被证明具有药用效果，我们试图通过识别InhA的直接抑制剂来绕过katg介导的耐药性(潘汤奇，2012)。最近的例子包括噻二唑(GSK693)、2-(邻甲苯氧基)-5-己基苯酚(PT70)、4-羟基-2-吡啶(NITD-916和NITD-113)和吡啶霉素(Luckner等人，2010年)；哈特库恩等人，2012年；Manjunatha等人，2015年；马丁内斯-奥约斯等人，2016年)。与INH-NAD加合物(其与NADH-结合InhA GSK693竞争)不同，PT70和NITD-916通过以辅因子依赖的方式占据脂肪酰基碱性结合胶囊来阻止进入InhA碱性结合位点(Luckner等人，2010；哈特库恩等人，2014年；Manjunatha等人，2015年)。吡啶霉素是独特的，因为它结合在InhA的活性位点，阻断NADH辅因子和InhA的底物结合位点(Hartkoorn等人，2014)。这些研究中一个有希望的观察结果是，低频直接抑制剂的耐药性与1 108 nitd-916和1105 GSK 625以及异烟肼有关(Manjunatha等人，2015；马丁内斯-奥约斯等人，2016年)。体外耐药频率的差异是否与体内耐药频率的降低有关，有待进一步研究。

在这项研究中，我们描述了一种新的抑制结核分枝杆菌血凝素的重氮磷林支架的鉴定。先导化合物AN12855通过辅助因子的独立机制，以亚微米的亲和力与InhA结合，抑制InhA，从而产生有效的抗结核分枝杆菌耐药和耐药菌株的活性。AN12855在急性和慢性结核感染模型中表现出与INH相似的疗效，且其耐药性发展潜力低，在体外对常规katg介导的耐药结核分枝杆菌具有活性。这些结果表明，抗精神病药是开发新的抗结核药物的有吸引力的候选药物。