丝氨酸分解代谢在生物能中的作用

除了在蛋白质合成中的作用，丝氨酸是哺乳动物细胞中1-碳(1C)单位的主要代谢来源(de Koning等人，2003)。两种丝氨酸羟甲基转移酶(SHMT)分别在细胞质和线粒体中将丝氨酸分解为甘氨酸和甲基四氢叶酸(THF )(Stover Schhirch，1990；Stover等人，1997年)。后者丝氨酸分解产物进入细胞1C池，通过氧化或还原转化为甲酰基-或甲基-thf，然后直接参与胸苷合成或间接参与嘌呤或蛋氨酸合成(Tibbetts Appling，2010)。由于1C衍生物是合成代谢的关键构件，维持1C库对于细胞增殖是必不可少的，并且对于从干细胞更新到癌症进展的一系列生理和病理生理学过程是必要的(Wang等人，2009；Locasale，2013年).与支持细胞增殖的关键作用一致，SHMTs在许多快速生长的癌细胞中高度活跃，并且是癌症干预的重要分子靶标(Snell等人，1988；尼基福罗夫等人，2002年；Ducker等人，2017)。

有趣的是，1C代谢也在功能上与——线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)系统相互作用，这是哺乳动物细胞中ATP产生的主要过程。OXPHOS系统由四种呼吸酶复合物(复合物I-IV)组成，通过营养来源的氧化还原电位驱动复合物V (CV)和ATP合酶(Alberts等，2002)。OXPHOS系统的蛋白质组分由核基因和线粒体基因编码(Ott等，2016)。最近的研究表明，线粒体DNA (mtDNA)缺失导致的电子传递链功能障碍极大地改变了SHMT2的表达和丝氨酸分解代谢产生1C单位(Bao et al .2016；Nikkanen等人，2016年)。此外，全系统代谢模型显示，丝氨酸衍生的1C单位氧化提供了由OXPHOS驱动的ATP合成的氧化还原电位的重要部分(瓦兹奎等人，2011；泰德斯基等人，2013年)。这些观察强烈表明1C代谢循环和OXPHOS系统在功能上是耦合的。最近的研究进一步证明，SHMT2的丝氨酸分解代谢是维持人类细胞系线粒体呼吸所必需的(Milton等人，2018；Morscher等人，2018年)和小鼠组织(Tani等人，2018年)。有趣的是，这些研究揭示了SHMT2在维持不同细胞类型的线粒体翻译中发挥关键作用的独特机制(Milton et al .2018；Morscher等人，2018)，表明有复杂的机制将丝氨酸分解代谢与OXPHOS系统的调节联系起来。

在本研究中，我们独立研究了SHMT酶靶向缺失在哺乳动物细胞中的代谢适应性。与之前的报告一致(Milton等人，2018；(Morscher等人，2018)，我们发现缺乏SHMT2而非SHMT1的细胞优先代谢葡萄糖为乳酸，在半乳糖培养基中无法存活，提示缺乏SHMT2时线粒体功能障碍。在机械方面，我们发现SHMT2对于mtDNA维持和OXPHOS基因表达是不可或缺的。然而，我们的结果强烈表明SHMT2通过提供丝氨酸分解代谢产生的1C中间产物在支持复合物I的装配中起着关键作用。总之，我们的发现揭示了哺乳动物细胞中shmt2介导的1C代谢和线粒体呼吸链维持之间的一种新的调节关系。

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