通用等位基因特异性RNA的降解

真核基因的表达受多步骤调控，RNA转录及其衰减之间的平衡决定了RNA转录物的细胞丰度(Garneau等人，2007；多尔肯等人，2008年；Schwanhausser等人，2011年；拉巴尼等人，2011年，2014年)。到目前为止，大多数关于RNA表达调控的研究只关注转录，但最近的研究清楚地证明了RNA减毒的重要作用(Raghavan等人，2002；郝巴尔的摩，2009；Schwanhausser等人，2011年；拉巴尼等人，2011年，2014年)。通常，响应于外部或内部刺激，RNA衰减率可以快速改变以调节RNA水平，而不管转录变化如何(Raghavan等人，2002；与郝巴尔的摩，2009)。这种调节是由RNA转录物中的顺式调节元件和扩散性逆转录因子(包括RNA结合蛋白(RBPs)和调节RNA(如微小RNA)之间的相互作用介导的。在过去的几十年中，一些顺式元件已被确定(Caput等人，1986；邵逸夫和卡门，1986；夏等，1996；巴特尔，2004；门德尔等人，2004年；Vlasova等人，2008年；更重要的是，影响顺式结构的遗传变异往往会改变RNA的衰变速率，导致病理表型(Rodningen等，1998；夏等，1998；王等，2008；Puimege等人，2015；卡巴，2017；Patel等人，2017年)。

RNA表达的变化是驱动同一物种个体间表型多样性(Albert Kruglyak，2015)和不同物种间进化差异(Necsulea Kaessmann，2014)的主要因素之一。这种变化可能是由影响转录或衰变的遗传变异引起的。然而，以前的大多数研究仅分析了遗传变异对稳态RNA表达水平的影响，他们无法区分对转录的影响和对减毒的影响，因此无法阐明潜在的调控机制。为了解决这一问题，Gilad和Pritchard实验室分析了70个约鲁巴半抗原淋巴母细胞系中超过16，000个基因的个体特异性mrna衰减率，确定了31个具有显著顺式rna衰减数量性状基因座(rdQTLs)的基因，误检率为15% (Pai et al，2012)。为了提高检测能力，他们将重点放在已被鉴定为稳定表达QTL的单核苷酸多态性(SNPs)(Pai等人，2012)。在1，257个eqtl中，195个eqtl与mRNA衰减率的变化显著相关。有趣的是，在55%的联合QTL中，稳态水平衰减越高，等位基因衰减越慢，另外45%在稳态表达和RNA衰减之间表现出相反的等位基因偏向模式。

估计顺式调节对RNA降解的影响的更直接的方法是比较F1杂合RNA转录物的等位基因特异性衰减率(doril-bachash等人，2011，2012；Andrie等人，2014年)。这些等位基因转录本受相同的交叉调控环境影响，因此观察到的等位基因差异应反映顺式调控差异的影响。最近，一些研究调查了具有不同遗传多样性的酵母菌株(Dori-Bachash等人，2011，2012)之间F1杂种的等位基因特异性mRNA衰减率的差异(Dori-Bachash等人，2011，2012)；Andrie等人，2014年)。值得注意的是，在所有F1杂交酵母研究中，超过80%的基因在mRNA衰减(ASD)方面存在明显的等位基因偏差，其等位基因特异性mRNA衰减和等位基因特异性RNA表达倾向于相反的等位基因，这表明RNA转录和RNA衰减之间存在普遍的补偿效应。在酵母中观察到的这种补偿效应(80%)远远高于在上述人类rdQTLs研究中观察到的效应(Pai等人，2012年)(45%)。与酵母等单细胞生物相比，具有不同器官和细胞类型的多细胞生物需要更复杂的基因调控。因此，这种不同的观察结果可能反映了酵母和哺乳动物之间基因表达的不同进化模式。然而，这也可能是由于这些研究的不同设计(混合QTL和F1)。为了最终解决这一问题，有必要对多细胞物种(如哺乳动物)的等位基因特异性RNA衰变模式进行全基因组分析。

在这里，为了研究顺式调节的差异对哺乳动物RNA衰减的整体影响，我们定量分析了两个近交系小鼠，即：小鼠C57BL/6J (BL6)和小鼠spretus SPRET/EiJ (SPRET)的F1杂交中的ASD。这两个小鼠品系在150万年前分化，导致基因组中3540万个SNPs和450万个插入和缺失(indel)(deja ger等人，2009；基恩等人，2011年)。如此高的序列差异使我们能够清楚地确定大量测序读数的等位基因来源，从而精确测量数千个基因的ASD。总的来说，在8，815个有足够数据准确量化ASD的基因中，我们鉴定出621个基因(7.0%)具有明显的顺式分化。与没有等位基因偏倚的基因相比，ASD分化的基因序列变异密度更高。系统分析和偏倚等位基因序列特征的衰减揭示了miRNA结合位点的3非翻译区(utr)和这两个编码区的局部RNA二级结构以及3UTR可能影响RNA衰减。最后，通过研究ASD在等位基因特异性RNA丰度(ASA)中的作用，我们表明，一方面，观察到的ASA差异主要是由RNA转录(AST)等位基因的差异引起的，另一方面，大多数(80%)具有显著ASD的基因不表现出显著的ASA，这表明在哺乳动物进化过程中AST和ASD之间存在普遍的补偿效应，表明RNA衰减率的变化可以作为

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