微管末端尾管对微管动力学的调�

微管细胞骨架是由-和-微管蛋白形成的动态细胞内结构。微管细胞骨架的动态特性是支撑细胞结构的关键。在囊泡、蛋白质和细胞器的运输过程中；使细胞能够移动；以保证有丝分裂时染色体的正确分离(Janke，2014)。在人类中，9个-微管蛋白和9个-微管蛋白的混合物微管同构，每个具有不同的组织分布(Verdier-Pinard等人，2009；卢杜纳，2013年).例如，I-微管蛋白广泛表达，而神经元表达的III-微管蛋白通常只与支持细胞相关(Kavallaris，2010)。微管蛋白的同型组合构成了微管蛋白编码的核心成分，与翻译后修饰和与微管相关蛋白(map)的相互作用一起，形成了一个专门用于研究微管行为的调控机制(Gadadhar等，2017)，但目前仍未明确定义。

微管家族的成员具有高度同源的结构，由N-末端和中间结构域形成的球状体和高度柔性和无序的酸性羧基末端(C-末端)尾区组成(Nogales，2000)。微管蛋白的C端尾部从微管壁向外延伸，在那里是进行广泛翻译后修饰和与调节微管动力学的蛋白质和其他信号效应子相互作用的地方(Janke，2014；罗尔-梅克，2015年).C-微管蛋白的对面是最不同的区域同构序列和服务分化微管蛋白同构，这使得该区域成为定义同种型特异性微管蛋白功能蛋白的杰出候选区域。

微管动力学部分由微管蛋白的同型组合调节。关于在减少无细胞系统中使用分离的微管蛋白和其他典型的纯化微管的研究(Banerjee等人，1994，1997；熊猫等人，1994；德里等人，1997年；Pamula等人，2016；Vemu等人，2017)和最近的体内研究(Honda等人，2017)确定了由不同微管蛋白亚型组成的微管具有不同的动力学行为。-微管蛋白同构，III-微管蛋白同构已被证实产生最活跃的微管，促进微管灾难并产生稳定的抗性效应。微管蛋白靶向剂在无细胞系统中起作用(Banerjee等，1994，1997；熊猫等人，1994；德里等人，1997年；Pamula等人，2016；Vemu等人，2017)和在更复杂的细胞内环境中使用强制遗传学(冈萨尔维斯等人，2001；哈里等人，2003年；卡马斯等人，2005年；尽管这些发现并不清楚(Blade等人，1999；甘等，2010；Vemu等人，2016)。这种亚型在许多癌症中的异常表达与对微管蛋白靶向药物的耐药性有关，并强调了这种特殊的微管蛋白亚型在调节微管动力学中的重要性(Kavallaris，2010；帕克等人，2014)。然而，微管蛋白等位基因在协调空间细胞内微管动力学中的重要性尚未阐明。

使用无细胞系统分离微管蛋白的研究发现微管蛋白的C-末端的尾部在本质上是不稳定的，并且其阴离子性质介导了这些效应(Mejillano Himes，1991；Mejillano等人，1992年)。相反，使用纯化微管蛋白的最新研究表明，IIb或III-微管蛋白体中的残基——，而不是C-末端尾，负责在体外赋予微管动力学的同种型特异性效应(Pamula等人，2016)。在硅质建模方法中，柔性C端尾肽穿过一个大的构象空间，并与相邻的微管蛋白相互作用，改变微管前体中微管蛋白异二聚体的稳定性和构象(Freedman等人，2011)。但在微管动力学中，微管蛋白的C端尾部是否在map与空间调控的相互作用中起重要作用，还有待解决。

枯草杆菌蛋白酶去除C-末端尾区证明了微管蛋白C-末端尾区在map调节微管动力学和微管蛋白同型混合物相互作用中的重要性。有丝分裂着丝粒相关驱动蛋白(MCAK/Kif2C，以下简称MCAK)和微管与缺乏-和-微管蛋白的C端相反，但微管蛋白的C端尾部需要其微管解聚活性降低(Moore et al .2002；Niederstrasser等人，2002年；赫莱纽斯等人，2006年；Hertzer Walczak，2008年).由于MCAK是微管突变的有效诱导剂，并具有影响微管网络重塑的潜力，特定微管亚型对MCAK活性的影响将对依赖微管网络的细胞过程产生深远影响(Montenegro Gouveia等人，2010；加德纳等人，2011年)。然而，单个微管蛋白亚型如何调节其活性尚未被探索。

虽然产生了重要的见解，但无细胞方法未能保护为微管蛋白之间的相互作用提供内源性调节环境的内源性网络调节因子，迫使遗传方法扰乱微管蛋白的平衡，微管蛋白是微管细胞骨架中受严格调节的成分，这些因素导致了同型特异性影响微管蛋白同构的差异。这些混杂效应强调了对生物学相关模型的需要，以确定微管蛋白同种型及其C-末端尾区在微管动力学调节中的作用。通过新颖的同源人类细胞模型的开发，内源性微管网络的保存和不含III-微管蛋白的内源性蛋白质的消除，我们表明I和III-微管蛋白c末端-尾空间调节微管动力学的同种型特异性协调。-微管蛋白c的末端促进微管装配，抑制微管在探索中的扩张。它降低了微管的敏感性。与I-微管蛋白c-tail相比，微管稳定剂紫杉醇增加了微管MCAK介导的微管解聚的敏感性。总的来说，我们发现来自-微管蛋白C-末端和尾部的反馈通过协调整个细胞中的微管动力学网络来支持重要的同种型特异性细胞功能。

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