基于CRISPR的工具彻底改变了我们靶向疾病相关基因突变的能力。CRISPR技术包括一个不断增长的工具家族，这些工具可以操纵基因及其表达，包括通过使用Cas9和Cas12酶靶向DNA以及使用Cas13酶靶向RNA。该集合提供了应对突变的不同策略。针对相对短暂的RNA中与疾病相关的突变，可以避免对基因组进行永久性改变。此外，某些细胞类型(例如神经元)难以使用CRISPR / Cas9介导的编辑方式进行编辑，因此需要新的策略来治疗影响大脑的破坏性疾病。

麦戈文研究所研究员和麻省理工学院广泛研究所以及哈佛大学的核心成员张峰和他的团队现在已经开发了一种这样的策略，称为RESCUE(针对U交换的特定C的RNA编辑)，在《科学》杂志上有描述。

Zhang和他的团队，包括第一合著者Omar Abudayyeh和Jonathan Gootenberg(现均为McGovern研究员)，利用失活的Cas13来指导RESCUE靶向RNA转录本上的靶向胞嘧啶碱基，并使用一种新颖的，进化的，可编程的酶进行转化不需要的胞嘧啶变成尿苷-从而指导RNA指令的变化。RESCUE建立在REPAIR的基础上，REPAIR是Zhang团队开发的一项技术，可将RNA中的腺嘌呤碱基转变为肌苷。

RESCUE极大地扩展了CRISPR工具可以针对的领域，包括蛋白质中的可修饰位置，例如磷酸化位点。这些位点充当蛋白质活性的开/关开关，尤其是在信号分子和癌症相关途径中发现。

“要治疗导致疾病的遗传变异的多样性，我们需要一系列精确的技术供您选择。通过开发这种新酶并将其与CRISPR的可编程性和精度相结合，我们能够填补工具箱中的关键空白”，麻省理工学院James and Patricia Poitras神经科学教授。张在麻省理工学院的脑与认知科学和生物工程系任职。

将RNA编辑的范围扩大到新靶标

先前开发的REPAIR平台使用靶向RNA的CRISPR / Cas13将RNA编辑器ADAR2的活性域定向到特定的RNA转录本，在该转录本中它可以将核苷酸碱基的腺嘌呤转化为肌苷，或将字母A转化为I.Zhang和同事REPAIR融合并在实验室中进行进化，直到它可以将胞嘧啶变为尿苷，或从C变为U。

可以将RESCUE引导至任何选择的RNA，然后通过平台的进化ADAR2组件进行C-to-U编辑。该团队将新平台带入了人类细胞，表明它们可以靶向细胞中的天然RNA以及合成RNA中的24种临床相关突变。然后，他们进一步优化了RESCUE，以减少脱靶编辑，同时最大限度地减少脱靶编辑。

即将出现的新目标

通过RESCUE扩展靶向性意味着通过翻译后修饰(例如磷酸化，糖基化和甲基化)调节许多蛋白质的活性和功能的位点现在可以更容易地靶向编辑。

RNA编辑的主要优点是其可逆性，与DNA级别的永久变化相反。因此，在可能需要临时修改而不是永久修改的情况下，可以临时部署RESCUE。为了证明这一点，研究小组表明，在人类细胞中，RESCUE可以靶向编码β-catenin的RNA中的特定位点，已知该位点在蛋白质产物上被磷酸化，从而导致β-catenin活化和细胞生长的暂时增加。如果将这种改变永久化，则可能使细胞易于不受控制地生长并致癌，但是通过使用RESCUE，瞬时细胞生长可能会刺激伤口对急性损伤的愈合。

研究人员还针对了一种致病基因变体APOE4。APOE4等位基因一直作为迟发性阿尔茨海默氏病发展的遗传危险因素而出现。异构体APOE4与APOE2的不同(后者不是危险因素)仅存在两个差异(APOE4中的C与APOE2中的U)。Zhang及其同事将风险相关的APOE4 RNA引入细胞，并显示RESCUE可以将其签名Cs转换为APOE2序列，从本质上将风险转换为非风险变体。