可用于基因疗法开发的新型肌肉干细胞亚型

第二天爬过285级台阶到柏林Siegessäule或Victory Column的观景台的任何人，可能都会有很多酸痛的肌肉。攀登许多台阶甚至进行常规运动等非常规活动都会使肌肉承受巨大压力。此类活动会在肌肉纤维上产生细微的眼泪，然后身体自行修复。

即使发生伤害，肌肉也会激活内源性再生程序：肌肉干细胞(称为卫星细胞)的储备供应存在于肌肉纤维周围，对于修复受损的肌肉细胞至关重要。这些卫星细胞在导致肌肉再生的过程中产生新的肌肉纤维。人们到老年都可以保持这种能力。研究人员对这些细胞特别感兴趣，因为它们可以为肌肉疾病患者的新治疗方法提供靶标。

高估蛋白质

研究人员以前认为，某种蛋白质-转录因子PAX7-在肌肉再生中起关键作用。西蒙娜·斯普勒(Simone Spuler)教授说：“产生新肌肉的细胞具有开发治疗肌肉萎缩的基因疗法的巨大潜力。实际上，PAX7被认为是构建人造卫星细胞的特征。”

这位科学家和医师是实验和临床研究中心(ECRC)的研究组负责人，该中心是赫尔姆霍兹协会(MDC)和柏林慈善大学-麦克斯·德尔布吕克分子医学中心的联合机构，并且是该校Myology组的负责人MDC。她的团队现在在《自然通讯》杂志上报道说，没有PAX7，肌肉就有可能生长和再生。这项研究的特征是卫星细胞以前未知的亚型，它可能在未来肌肉干细胞基因治疗的发展中起重要作用。

Spuler实验室的资深科学家，该研究的主要作者安德烈亚斯·玛格(Andreas Marg)博士说：“这些发现肯定会使该领域的许多研究人员感到惊讶。”最初他以转录因子对肌肉生长至关重要的假设为指导。“我以前将研究重点放在PAX7阳性细胞上。我们的发现使我们走上了一条新道路。”

新的肌肉尽管mutatioñ

研究小组将这一发现归功于一个年轻女孩：拉文(Lavin)自出生以来就患有遗传性肌营养不良症，并且是这项研究的主角。拉文拥有一个健康人的所有肌肉，但她的每块肌肉都很小。她的脊椎肌肉特别受到这种疾病的影响。Lavin的胳膊和腿很结实，但她呼吸困难，难以向前弯曲和抬起头。

基因分析表明，PAX7的基因在Lavin中受到了破坏。她的细胞无法产生这种蛋白质。慕尼黑大学医院于2017年发现了这一点。此后不久，Spuler和Marg得知了这种极为罕见的突变-以前没有描述过。拉文和她的父母一起去了柏林布赫校区，科学家在那里采集了她的肌肉组织样本。玛格采用了一种新的程序来滤除拉文的卫星细胞，然后将其植入小鼠体内。他观察到，尽管缺乏PAX7，但Lavin细胞中的新肌肉纤维仍在生长。

Spuler认为PAX7对于每个单元格都不一样重要。这可以解释为什么Lavin可以走路和爬得比较好，但横diaphragm膜几乎没有力量，这会引起呼吸问题。Spuler说：“我们也许可以使用CRISPR-Cas9基因编辑工具为拉文开发一种基因疗法。”“但是，要修复有缺陷的基因，CRISPR-Cas9将必须特异性靶向轴向肌肉组织的细胞，但这还不可能。”但是Spuler的实验室正在努力研究如何修复肌肉细胞中的缺陷基因。对于Lavin和她的家人，这项研究给人们带来了一线希望，希望能找到合适的疗法。

肌肉干细胞的新亚型

Marg和Spuler与MDC的许多同事以及国外机构的科学家合作进行了这项研究。柏林医学系统生物学研究所(BIMSB)的Nikolaus Rajewsky教授的研究小组将Lavin细胞与健康人捐赠的细胞进行了比较。单细胞分析可单独查看每个细胞的活性，揭示了以前未知的细胞群体。在大约20%的供体中，即使遗传信息存在于细胞中，大多数激活的卫星细胞也不会产生任何PAX7。研究小组反而在那些缺少转录因子的细胞中发现了其他东西：CLEC14A，一种在许多血管细胞中发现的蛋白质。这种蛋白质在Lavin的肌肉干细胞中高度表达。

这项新研究描述了以前未知的卫星细胞亚型。首先，研究人员在卫星细胞所在的干细胞生态位中鉴定了这些细胞。其次，这些细胞中不存在PAX7。第三，替代地存在其他特征性蛋白质，例如CLEC14A。第四，新的肌肉纤维可以从该细胞群体中获得。

迄今为止，只有具有PAX7的细胞才被视为涉及卫星细胞的基因治疗研究的靶标。这项新研究表明，发现的亚型也应在治疗发展中发挥作用。

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