过度活跃的免疫系统基因导致小鼠精神分裂症样变化

Ashley Comer和波士顿大学的AlbertoCruz-Martín在开放存取期刊PLOS Biology上发表的一项新研究显示，先前与精神分裂症相关的免疫系统基因的过度活性会在小鼠中重现该疾病的神经和行为方面。和同事。这一发现为该基因在精神分裂症发展中的重要性提供了机械支持，并可能为治疗的发展提供新途径。

以前，在大型的全基因组关联研究中，已经证明了增加C4基因活性的遗传变异体，该变异体编码免疫系统所谓的“补体”级联反应的一部分，会增加精神分裂症的风险。但是，尚不清楚此类变体可能有助于精神分裂症发生的机制，因为以前从未在实验中过表达C4。

众所周知，在正常的大脑发育过程中，补体会粘附在神经元突触上并吸引小胶质细胞(大脑中的免疫细胞)，在称为“突触修剪”的过程中会吞噬突触物质。如果调节不当，此过程可能导致大脑中的异常连接。

额叶前额叶皮层突触的丧失是精神分裂症的标志，这使作者提出疑问：C4基因过度活跃是否可能通过小胶质细胞对补体介导的突触修剪的错误调节而促进了精神分裂症的发展。当他们在小鼠前额叶皮层中过表达补体C4时，他们发现突触的小胶质细胞吞噬水平增加，神经元之间的功能连接性降低，并且神经元膜的性质发生改变。

精神分裂症的特征在于社交认知和社交互动的缺陷，这种影响通常早于精神病的发展。作者发现，与对照小鼠相比，补体C4过多的幼年小鼠减少了寻找母亲的时间，而成年小鼠所花的时间少于对照小鼠与新笼伴侣互动的时间。

总之，这些结果表明，C4基因活性增加与精神分裂症之间的遗传关联可能至少部分是由于大脑发育过程中突触修剪的不适当增加。高级研究员克鲁兹-马丁说：“这个至关重要的发展窗口可能会提供干预的机会，以改变精神分裂症的发展轨迹。”尽管目前很少有批准的药物可以阻断补体系统，但这是药物研究的热点，这些发现可能激发对这种方法的进一步兴趣。

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