新的计算工具确定了侵袭性癌症中的可变剪接变化

费城，2020年2月17日-由费城儿童医院(CHOP)领导的多机构研究人员小组将强大的癌症驱动基因与调节替代剪接的蛋白质变化联系在一起。研究人员为该研究创造了新的计算工具和生物学模型系统。这项合作研究由CHOP的Yi Xing博士和加利福尼亚大学洛杉矶分校(UCLA)的Owen Witte博士领导，今天在《美国国家科学院院刊》上发表。

CHOP计算与基因组医学中心主任Xing博士说：“我们的研究提供了对重要的癌症驱动基因与选择性剪接变化之间的关系的洞察力，这些变化可用于指导靶向剪接的癌症治疗的发展。”和该研究的资深作者。

这项合作包括CHOP，UCLA和Roswell Park综合癌症中心的研究人员。这项研究的第一作者是加州大学洛杉矶分校的研究员约翰·菲利普斯博士和加州大学洛杉矶分校的访问学者，加州大学洛杉矶分校的研究生杨潘。

选择性剪接是一个必不可少的过程，它允许一个基因在将RNA转换成蛋白质之前根据其切割或剪接的位置编码许多基因产物。癌细胞通常利用这一过程来产生促进生长和存活的蛋白质，从而使其不受控制地复制和转移。这在包括前列腺癌在内的许多癌症中都会发生，这与剪接模式的改变有关。然而，科学家们并不完全了解导致这种变化的过程。

为了更好地了解癌症进展过程中可变剪接变化的原因和后果，研究小组研究了近900种前列腺组织样本的RNA序列，从健康的前列腺组织到局部或侵袭性转移性肿瘤组织不等。为了有效地分析如此大的数据集，该团队创建了一个名为rMATS-turbo的新计算程序。通过使用该程序，研究人员确定了在这900个前列腺样品中发生的超过13,000个其他剪接事件。

接下来，研究小组开发了一种名为PEGASAS(替代剪接的途径富集引导活性研究)的分析工具，以寻找与这些替代剪接变化相关的潜在癌症驱动基因和途径。他们发现，Myc是一种参与正常细胞功能的基因，在许多癌症中均被扩增，并与自身调节替代剪接的基因中的替代剪接变化有关。研究人员使用经过工程改造以开启或关闭Myc活性的人类前列腺细胞，进一步证实了这些替代的剪接变化确实是由Myc驱动的。

研究人员随后将相同的PEGASAS策略应用于乳腺癌和肺癌数据集，并发现Myc活性与替代剪接之间具有相同的关联，这表明Myc激活-从而导致剪接破坏-在许多癌症中发生。

Xing说：“ PEGASAS在前列腺癌，乳腺癌和肺癌数据集上的成功应用表明，该策略可用于分析多种癌症类型中由途径驱动的选择性剪接。”鉴于Myc途径等致癌途径与小儿癌症有关，这些工具也可以揭示治疗小儿癌症的途径和靶点。”

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