使用小脑检测抗抑郁药的有害神经发育作用

约翰·霍普金斯大学彭博公共卫生学院的研究人员已经证明，使用干细胞衍生的“小脑”可以检测普通药物对大脑发育的有害副作用。微型脑是人类的微型大脑模型，由人类细胞发育而成，而人眼几乎看不到，其细胞机制模仿了人类大脑的发展。

科学家将于2月21日在细胞神经科学前沿发表他们的发现，他们使用这些小脑来确定常见的抗抑郁药帕罗西汀会抑制突触或神经元之间的连接点的生长，并导致重要支持的显着减少。细胞数量。帕罗西汀以Paxil和Seroxat等品牌出售。

帕罗西汀可以穿过孕妇的胎盘，目前警告不要在怀孕初期使用，主要是由于已知的心脏和肺部疾病风险。一些流行病学研究还表明，帕罗西汀会增加自闭症的风险。新发现可能会加剧人们对该药物及其同类药物对大脑发育的影响的担忧。

该研究的作者说，这些发现表明，实验室生长的微型大脑(他们称为BrainSpheres)是传统动物测试的良好替代方案。特别是，它们可以揭示对年轻人的大脑有害的药物和其他化学物质。

人们越来越担心我们患有包括自闭症在内的神经发育疾病的流行病，而且这些疾病可能是由于接触普通药物或其他化学物质引起的。但是，由于传统的动物测试非常昂贵，因此我们无法对此问题进行适当的调查。”

医学博士托马斯·哈通(Thomas Hartung)，共同作者，杜伦坎普-兹宾登(Doerenkamp-Zbinden)，环境卫生与工程学系系主任兼教授，彭博学院动物试验替代中心主任

Hartung及其同事开发了微型大脑来模拟早期大脑发育。大脑的微小团块是通过取自成年人(通常是皮肤)的细胞，并将其转化为干细胞，然后对其进行生化微生而发展成年轻的脑细胞而制成的。在几个月的时间内，这些小脑形成了一个基本的大脑样组织。因为它们是由人类细胞制成的，所以它们更有可能预测对人类大脑的影响;并且由于它们可以在实验室中大量生产，因此与动物相比，它们的使用便宜得多。

作者指出，针对一种化学物质进行的一组动物毒理学测试平均费用约为140万美元，这解释了为什么从未对药物和其他消费品中使用的绝大多数化学物质进行毒性测试。相比之下，使用小脑进行毒性测试仅需花费数千美元。

科学家发现，尽管帕罗西汀似乎没有明显的神经元杀伤作用，但在更高的浓度下，帕罗西汀可将称为突触素的蛋白质(突触的关键成分和标记)的水平降低多达80%。帕罗西汀还降低了其他两个与突触相关的标志物的水平。类似地，研究小组观察到帕罗西汀减少了正常的神经突结构的生长，这种结构最终发展成为成熟神经元的输出茎和根状输入分支。最后，研究人员指出，暴露于帕罗西汀的小脑比对照组少了多达75%的少突胶质细胞，少突胶质细胞是对大脑正常“布线”至关重要的支持细胞。在这项新研究中，科学家们使用了微型大脑来测试帕罗西汀的神经发育作用。它和同类中的其他抗抑郁药，称为SSRIs或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，是世界上最常用的处方药，每年至少处方数亿。随着组织团块的发展，研究小组在八周内将小脑暴露于两种不同浓度的帕罗西汀。两种浓度均在人类血液中药物水平的治疗范围内。在实验中，研究人员还使用了两组不同的微型大脑，每组都来自不同的干细胞。

这些效果表明，该药物可能会阻碍发育中的神经元之间互连的正常形成;这可能是自闭症或其他疾病的基础。

这项研究还显示了基于小脑的测试在检测药物对发育中的大脑的不利影响方面的广阔潜力。

“在这份报告中，我们能够证明用小脑测试可以揭示一种化学物质的相对微妙的神经发育作用，而不仅仅是明显的作用，” Hartung说。“帕罗西汀是否会导致自闭症已经有十年之久了，这不能通过动物试验或流行病学分析来解决。因此，我们认为微型大脑是一种用于更广泛地评估普通药品和化学药品的风险的技术，包括助长了自闭症的流行。”

Hartung及其同事最近获得了美国环境保护署的资助，以开发其技术来替代动物测试。

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