研究性药物干扰与阿尔茨海默氏病有关的机制

在老年痴呆症小鼠模型中，化合物“ anle138b”可缓解认知缺陷并使基因表达正常化。此外，该药物似乎可以关闭神经细胞膜上的有害开口。一项国际合作在EMBO Molecular Medicine杂志上报告了这些发现。科学家建议anle138b具有治疗阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病的潜力，应在临床试验中进行验证。

该研究涉及欧洲和美国的机构，包括德国神经退行性疾病中心(DZNE)，哥廷根大学医学中心(UMG)，马克斯·普朗克生物物理化学研究所(MPI-BPC)，纳米级显微镜和分子生理学中心的研究机构(CNMPB)，哥廷根，不伦瑞克工业大学和加利福尼亚大学圣地亚哥分校(UC San Diego)。

阿尔茨海默氏症是破坏性的神经退行性疾病，最终导致痴呆。尚无有效的治疗方法。该疾病与称为“Aß-肽”的小蛋白质异常聚集有关，这些小蛋白质聚集在大脑中并似乎损害神经元。但是，导致神经变性的分子事件尚未完全解决。

“根据一种假设，Aß肽的聚集体可能参与形成通往离子通道的膜通道。它们在细胞内部和外部之间不受控制的交换可能改变细胞内离子水平。这可能引发神经元功能障碍，并可能导致细胞死亡”，DZNE和​​UMG的高级研究员Andre Fischer教授说。

聚光灯下的孔形成

为了验证这一假设，在当前研究中对人造膜和神经元膜进行了研究。圣地亚哥大学圣地亚哥分校生物工程学教授拉特涅什·拉尔(Ratnesh Lal)说：“尽管仍缺乏确切的证据，但我们的工作支持这样的假设，即Aβ肽造成的孔形成确实可能与阿尔茨海默氏病有关。”

此外，数据表明，尽管anle138b不能阻止孔的形成，但它会诱导构象变化，从而改变孔的电导率。这大大减少了或在大多数情况下消除了离子通量。

在动物模型中进行的测试

Anle138b是在MPI-BPC上由Christian Griesinger教授与慕尼黑路德维希-马克西米利安斯大学(LMU)的Armin Giese合作合成的。在先前的研究中，该化合物可防止某些在神经退行性疾病中起作用的蛋白质的错误折叠。格里辛格解释说：“ Anle138b附着在蛋白质聚集体上，从而改变了它们的性质。这种药物口服后能够到达大脑。因此，它很容易服用。”

在当前的研究中，anle138b用于受异常脑功能，记忆障碍和Aß肽在大脑中累积影响的小鼠。阿尔茨海默氏病患者也有类似情况。不论干预是在Aß沉积开始之前还是之后开始，用anle138b进行的治疗都能使啮齿动物的大脑活动正常化并提高其学习能力。布伦瑞克工业大学的马丁·科特教授说：“当这种疾病进展顺利时，这种积极作用也发生了，这真是令人惊讶。”

疾病改善特性

此外，研究人员研究了该药物对基因表达的作用。为此，他们检查了海马神经元的表达水平，海马是参与记忆功能的大脑区域。他们发现在患病小鼠中许多基因被解除了调控。但是，anle138b治疗在很大程度上恢复了基因表达，从而恢复了蛋白质的健康平衡。这表明该物质不仅可以减轻症状，而且可以影响疾病进程并起到缓解疾病的作用。

对Tau蛋白的影响

这些结果与较早的发现相吻合，揭示了anle138b作用于一种名为“ Tau”的蛋白质，该蛋白质是与阿尔茨海默氏症有关的第二种蛋白质。这些实验表明，anle138b减轻了受Tau聚集影响的小鼠的认知缺陷，并抑制Tau蛋白粘在一起。

MPI-BPC主任Gregor Eichele教授强调说：“在解释所有这些结果时，必须格外小心，因为目前的任何动物模型都不能完全概括阿尔茨海默氏症患者的症状。”

“但是，anle138b肯定是非常独特的，因为它会干扰阿尔茨海默氏病的两个主要标志，即Aß肽和Tau蛋白。因此，我认为它是在阿尔茨海默氏症以及其他神经退行性疾病的临床试验中的潜在候选人， DZNE研究员Fischer补充说。

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