新研究揭示了DNA高阶结构形成的机理

由贾伊尔·李教授(UNIST生命科学学院)和宋智俊教授(KAIST生物科学系)领导的联合研究小组揭示了在多种癌症及其相关组织中高表达的蛋白质的结构和机制。患者预后较差。这样的研究结果可以加快新癌症药物的发现和开发。

DNA是负责人类遗传的遗传物质，以高阶结构存在。这种结构称为染色质，由包裹某些蛋白质(称为组蛋白)的DNA组成。染色质的功能是将DNA有效地包装成小体积，以适合细胞核并保护DNA结构和序列。

组蛋白的调节使DNA链在DNA复制和基因表达过程中更紧密或更松散地盘绕。但是，当组蛋白聚集在一起或DNA链缠绕在一起时，可能会出现问题。确实，染色质结构的失调可能导致基因表达异常，并最终导致发育障碍或癌症。

组蛋白分子伴侣是那些蛋白质，负责在DNA包装过程中的错误时间和位置添加和去除特定的组蛋白。因此，它们在染色质的组装和拆卸中也起着关键作用。

这项研究集中在ATAD2(也称为ANCCA)上，这是一种组蛋白分子伴侣，已通过加载或去除组蛋白H3-H4参与核小体密度调节。它在各种癌症中高度过表达，并与患者预后不良相关。结果，需要开发靶向ATAD2蛋白的治疗剂，并且一些临床试验已经在进行中。然而，迄今为止，尚未公开有关ATAD2基因的结构和功能的具体信息。

通过使用低温电子显微镜(Cryo-EM)，可以直接观察原子状态下天然和近天然状态的蛋白质，研究团队确定了ATAD2蛋白质的结构细节。他们介绍了ATAD2家族ATPase的冷冻-EM结构，以三种不同核苷酸状态的原子分辨率显示了组蛋白加载到DNA上所需的独特结构特征，并直接可视化了Abo1从不对称螺旋(ATP状态)到对称的转变。使用高速原子力显微镜(HS-AFM)进行环(ADP和apo态)的分析。

此外，他们发现ATP-Abo1的酸性孔与肽底物结合，提示有组蛋白尾巴。基于这些结果，我们提出了一个模型，其中Abo1通过利用ATP促进了H3-H4的装载。

Lee教授说：“这项研究是有意义的，因为它通过在生物物理领域使用诸如Cryo-EM的尖端技术揭示了组蛋白伴侣蛋白的结构和机制，”“这将加速针对ATAD2的候选药物的开发。”

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