基因突变导致周围神经的绝缘髓鞘层逐渐受损，例如在4B型CMT中导致严重残疾。由于分子基础基本未知，因此这种CMT至今仍无法治愈且无法治愈。现在，来自柏林的Lebniz-Forschungsinstitut fuer Molekulare Pharmakologie(FMP)的研究人员与米兰，巴黎和墨西哥的同事合作，已经能够突出一种新的分子机制：根据他们的发现，Rab35蛋白和mTOR信号传导途径它在周围神经系统的髓鞘形成中起着核心作用。首次体内实验表明，可以从发现中获得新的疗法。自然交流。

我们的许多神经线(轴突)都被髓鞘包裹着，这确保了信号可以从大脑附近即时发送到肌肉和器官。但是，在广泛的遗传性神经病中，髓鞘的遗传程序性缺陷发生，破坏了这种信号传导过程。这导致周围神经发生各种神经功能缺损和神经索变性。Charcot-Marie-Tooth病(CMT)是最常见的遗传性神经病。CMT 4B型的特点是该病很早发作。患者在十几岁时就已经被限制在轮椅上了。在最坏的情况下，神经变性会扩散到呼吸道，这可能由于呼吸衰竭导致死亡。目前，没有治愈的希望。

意外的互动伙伴

因此，更重要的是探索这种疾病的分子机制。这正是柏林莱布尼茨-佛蒙特大学医学院(FMP)的科学家与Alessandra Bolino教授(IRCCS Ospedale San Raffaele大学，米兰)，Arnaud Echard教授(索邦大学/研究所)领导的研究团队合作完成的巴黎的巴斯德(Pasteur)和Genaro Patino-Lopez教授(墨西哥医院婴儿)。

由琳达·萨瓦德(Linda Sawade)和沃尔克·哈克(Volker Haucke)教授领导的柏林研究小组研究了蛋白Rab35，偶然地发现这种参与细胞内膜运输调控的小GTPase与三种与CMT 4B相关的蛋白相互作用：在CMT 4B患者中，基因突变，MTMR2，MTMR5和MTMR13无法正常运行，或者完全缺乏。

这三个关键蛋白属于肌管蛋白相关(MTMR)磷脂酰肌醇(PI)磷酸酶，可特异性水解3'-磷酸基团的内体信号脂质PI(3)P和PI(3,5)P2，即它们从脂质中去除磷酸盐。

Rab35调节髓鞘形成

“我们的研究表明，Rab35蛋白通过结合和募集两个假磷酸酶MTMR13和MTMR5来调节髓鞘的纵向生长，因此，结合在复合物中的活性磷酸酶MTMR2也与之结合，” Linda Sawade报告说。研究。

新发现是Rab35结合了这种脂质磷酸酶复合物，因此在调节髓鞘形成中起关键作用。在剔除雪旺氏细胞(周围神经系统中形成髓鞘的细胞)的Rab35蛋白的敲除小鼠中证实了这一检测结果。Rab35蛋白的丢失导致坐骨神经中髓鞘的异常，并最终导致变性破坏(脱髓鞘)。

抑制mTORC1被证明是有效的

巧合的是，研究人员观察到mTORC1信号通路的活性异常升高，这是调节神经组织髓鞘形成的中央信号复合体之一。使用雷帕霉素药物对高活性mTORC1信号复合物的药理抑制可部分挽救敲除小鼠的神经损伤。Rab35表达被抑制的培养细胞的进一步实验证实了mTORC1抑制对有缺陷的髓鞘的积极作用。

研究人员还能够从Rab35蛋白的缺失中得出一个重要的结论：mTORC1过度活跃，因为PI 3-磷酸不再受调节，从而导致PI(3)P和PI(3,5)P2脂质的积累。生物化学家和细胞生物学家琳达·萨瓦德(Linda Sawade)解释说：“我们认为这种病理过程是由于MTMR复合物募集受损造成的。” “相反，这意味着Rab35通过将MTMR磷酸酶募集到溶酶体来正常抑制mTORC1的活性。”

研究发现的影响超出了基础研究范围

简而言之，该结果对基础研究具有重大影响：Rab35是以前未知的外周神经系统髓鞘形成的调节剂，并且是mTORC1的阻遏物。

该结果也为CMT4B患者带来了一线希望：使用抑制mTORC1的药物(如雷帕霉素)进行的治疗可以改善疾病的进展。这将是这种严重疾病的首选治疗方法。