抗惊厥药可修饰DNA构象并与染色体蛋白相互作用

丙戊酸被用作抗惊厥药物已有数十年的最新研究结果表明，丙戊酸可以与DNA构象相互作用并调节基因表达。这些是巴西圣保罗州坎皮纳斯大学(UNICAMP)的生物学家Maria Luiza S. Mello领导的项目的一些重要发现，该项目由生物学研究所荣誉退休教授Benedicto de Campos Vidal合作结构与功能生物学。

该小组已经研究了丙戊酸或丙戊酸钠(VPA)的功能超过十年，并在细胞模型中证明了该化合物对与糖尿病相关的基因表达的作用。

在国际生物大分子期刊上发表的一篇文章中报道了它与DNA的相互作用。该研究是FAPESP支持的主题项目的一部分，目的是研究VPA的作用。梅洛说：“阐明药物的作用机制很重要，因为它为新型药物研究铺平了道路。”

组蛋白和DNA的变化

VPA的表观遗传作用-其在不改变受试者DNA的情况下影响基因表达的能力-已经众所周知。梅洛说：“ 2017年，研究人员提出了不仅是表观遗传的而且还涉及与组蛋白H1结构直接相互作用的作用机制的可能性。” “因此，我们决定研究组蛋白和DNA本身对VPA的反应。” 组蛋白是细胞核蛋白和染色质(染色体的实质)的关键成分。这些由紧密缠绕在组蛋白周围的DNA组成。

该小组测试了包含VPA-DNA和VPA-组蛋白混合物的样品。他们使用先前由FAPESP购得的Campos Vidal仪器，通过高性能偏振显微镜和傅里叶变换红外光谱分析了H​​1，H3和VPA之间的相互作用。

梅洛说：“带有DNA，组蛋白和VPA的样品首先在偏振显微镜下分析，然后在红外显微镜下分析。” 这种类型的测量是通过与特殊显微镜耦合的分光镜执行的，产生了分子结构的光谱特征-分子如何组织的图形记录。

签名图显示带有峰和谷的曲线。梅洛说：“峰的频率指向特定的化学基团。”

然后，研究小组比较了有无VPA的组蛋白和DNA组织。他说：“我们发现VPA可以引起感兴趣的两个组蛋白H1和H3的构象或空间排列发生变化。此外，我们观察到DNA超结构和分子顺序的变化。” 下一步将是确认这种作用是否还会在体外用VPA处理的细胞中发生。

肿瘤基因表达

除此发现外，作为Marina Amorim Rocha硕士研究的一部分，该小组于2019年12月在《科学报告》中发表了另一个重要发现，涉及VPA在实验室培养的HeLa细胞中的表观遗传作用，该细胞来自人宫颈癌细胞。研究的重点是一种特殊的表观遗传改变，称为DNA甲基化。

当甲基(CH3)添加到DNA含氮碱基胞嘧啶的碳5位置时，就会发生甲基化。梅洛解释说：“当这种情况在基因的启动子中发生时，基因本身的功能就会改变。” 例如，如果在肿瘤抑制基因的启动子中发生大规模甲基化，则该基因可能会失活并停止发挥其功能。

该过程可以通过抑制参与甲基化的酶来被动控制，也可以通过最近发现的途径主动控制。梅洛说：“在这种情况下，来自TET家族的一组酶使这些甲基化的胞嘧啶自身转化为其他衍生的分子，直到脱甲基完成为止。”

在他们的研究中，UNICAMP研究人员发现，VPA在HeLa细胞中诱导的机制主要但并非唯一。梅洛说：“它也通过被动途径起作用，这一发现可以增强致力于药物开发的科学家的专业知识。” 换句话说，该化合物在生命周期的稳定期减少了培养细胞甲基化的事实表明，将来该化合物可以作为逆转已经停止分裂的细胞的候选方法进行测试。

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