有缺陷的DNA损伤修复导致基因组中的混乱

德国癌症研究中心(Deutsches Krebsforschungszentrum，DKFZ)的科学家们现在已经找到了癌症细胞遗传物质中频繁发生灾难性事件的原因，这些事件只有几年才知道：如果细胞的重要DNA修复系统有失败，这促进了遗传物质的碎片化和缺陷组装。具有这种修复缺陷的癌细胞现在可以通过特定的一组药物治疗。

就在几年前，德国癌症研究中心(DKFZ)的科学家们描述了癌症细胞遗传物质中的一种新的损伤模式：在一种特别具有侵略性的儿童脑肿瘤中，他们发现了前所未有的混乱。细胞核：单个染色体的切片在无数点被打破并且不正确地重新组装，因此整个部分缺失，而其他部分被重复或以错误的方向结合。这种染色体灾难与先前已知的肿瘤遗传缺陷不同。

科学家使用术语chromothripsis来描述这种遗传灾难，其发生在所有癌症的约20%至30%。到目前为止，这种情况的触发器基本上未知。Aurelie Ernst和她在德国癌症研究中心的团队现在已经证明，某些基因修复系统的失败是染色体混乱的原因之一。许多环境影响，如紫外线，会破坏DNA。细胞具有一系列机制来修复这些缺陷。如果其中一个修复系统出现故障会怎样?Aurelie Ernst的团队在转基因小鼠身上进行了测试。在这些动物中，细胞用于修复断裂的DNA双链的工具在基因上被关闭 - 特别是仅在神经前体细胞中。这些小鼠发展成恶性脑肿瘤(成神经管细胞瘤和高级别神经胶质瘤)，其表现出高频率的染色。研究人员注意到，这几乎总是伴随着Myc癌基因的额外拷贝，已知它是细胞生长的强大驱动力。DKFZ的研究人员解释说：“如果DNA修复有缺陷，Myc会刺激这些受损细胞的分裂，那么基因组中混乱的风险就会特别大。”

缺陷基因组修复和染色体混乱之间的这种联系是否也适用于人类癌症?Aurelie Ernst和她的团队可以证实脑肿瘤，黑色素瘤和乳腺癌。研究人员还发现癌症促进Myc参与了人类肿瘤。

“由修复缺陷引起的染色体混乱一见钟情，”Aurelie Ernst解释道。“然而，有一些方法可以特异性地对抗携带这些缺陷的癌细胞：我们可以使用药物来关闭另外一个重要的DNA修复系统。这导致了很多遗传损伤，细胞无法生存。另一方面，健康细胞拥有所有修复系统的手，不介意这些药物。“PARP抑制剂已被批准用于阻断中枢DNA修复系统的药物。也可能开发出与其他DNA修复酶相连的其他物质。“如果对患者肿瘤基因组的分析显示出染色体征的证据，那么PARP抑制剂治疗将来可能成为一种新的治疗选择，”DKFZ研究员Ernst解释说。“当然，这必须在临床前和临床试验中得到证实。

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