佛罗里达大西洋大学的一个科学家小组发现了一种脑信号通路，可以在基因工程小鼠中进行药理学操作，以逆转自闭症相关通路。研究人员使用针对这一途径的研究药物，对这些小鼠的生理和行为进行了规范化。此外，在成年小鼠中观察到效果，表明对于患有自闭症谱系障碍(ASD)的成人的药物开发可能的途径。目前，没有FDA批准的药物改善ASD的核心症状。发表在美国国家科学院院刊(PNAS)上的这项研究的结果提出了一种通过靶向通常与压力和炎症相关的酶来治疗某些人的这种疾病的新方法。

该研究基于该团队数十年来对血清素的研究，血清素是一种调节许多大脑突触的大脑中的情绪调节分子 - 神经细胞之间发送和接收信号的间隙。血清素的供应受到称为血清素转运蛋白(SERT)的蛋白质的严格调节，该蛋白质从突触中清除5-羟色胺以限制其作用。转运蛋白活动的变化会对血清素在大脑中的作用产生重大影响。虽然有证据表明SERT表达和功能的变化可能成为神经精神疾病风险的基础，但究竟SERT在大脑中是如何被正常调节的，以及这种调节是否可以作为改善药物的目标，以及对于哪些疾病尚不清楚。

Randy Blakely，博士，FAU脑研究所的高级作者，执行董事，以及FAU施密特医学院的生物医学教授，大约25年前首次发现并克隆了人类SERT基因，并建立了SERT的能力。被主要的抗抑郁药物如Prozac®，Zoloft®和Lexapro®阻断。认识到这些药物的局限性，Blakely假设重置SERT的正常调节，而不是完全消除其功能，可能是一种更微妙和有效的方法来改变大脑血清素信号。“我们怀疑正常情况下，血清素信号发生变化，神经元会使这种转运蛋白的活性上升或下降，从而保持血清素水平的平衡，”Blakely说。“我们使用表达SERT的培养细胞为这一想法提供了证据，但这些观察结果对大脑或大脑疾病的意义尚不清楚。”

2005年，范德比尔特大学的Blakely和合作者报告了ASD儿童SERT的多个突变。值得注意的是，所有这些突变都使得转运者一直处于过度活跃状态，就像失控的真空吸尘器将空气吸出房间一样。“我们多年研究SERT为我们提供了如何在不消除蛋白质正常功能的情况下降低SERT活性的线索，”Blakely说。在他们发现突变的几年前，Blakely的团队发现了一种酶p38αMAPK作为关键的SERT调节剂。众所周知，这种酶是炎症反应的促成因子，但来自多个实验室的研究表明，该酶在血清素信号传导的正常控制中起作用。重要的是，已经在来自ASD受试者的脑样品中报道了与p38αMAPK信号传导相关的分子的变化。专注于最常见的SERT突变，Ala56，该小组开始测试他们的理论，即SERT被酶推入“高速档”。

通过基因工程方法，该团队将Ala56突变引入了小鼠的基因组，在那里可以仔细检查脑生化，生理和行为。如预测的那样，发现S38被p38αMAPK过度修饰。此外，他们发现老鼠的行为发生了变化，让人想起ASD的某些特征。这些变化包括过多的重复行为，沟通缺陷和社交互动减少。此外，他们发现小鼠血液中血清素水平升高，25-30%的ASD受试者中出现了变化 - 这是第一次在模仿ASD的动物中复制这种特性。

“研究主要告诉我们，Ala56不是良性突变，可能是小鼠可能为开发新型5-羟色胺能药物提供试验台，”Blakely说。为了测试这个想法，Blakely需要一种能够有效且特异地攻击脑p38αMAPK的药物。西北大学Feinberg医学院药理学系的生物化学家D. Martin Watterson博士和合着者提出了所需的工具MW150。“Marty的药物对我们的努力非常关键，因为它很好地进入大脑，对p38αMAPK具有良好的选择性，之前已被证明可以安全地用于动物，”Matthew J. Robson博士说。 ，第一作者和辛辛那提大学James L. Winkle药学院的助理教授。“值得注意的是，每天给药一次，持续一周可以逆转SERT Ala56突变引起的许多变化。”受到这些发现的鼓舞，但知道药物有时可以作用于其他目标，Blakely的团队寻求另一种方法来确认药物的作用是由于阻断脑p38αMAPK。他们决定使用一种称为“条件基因缺失”的遗传方法从脑5-羟色胺神经元中消除这种酶。缺乏功能性p38αMAPK基因的动物的效果反映了他们对MW150的发现。

“尽管5-羟色胺和SERT在整个发育过程中在大脑中都很活跃，但我们研究的一个重要发现是我们在成年小鼠身上发现了MW150的效果，”Robson说。“当人们考虑治疗ASD时，他们通常会考虑为孩子服用药物。虽然我们不知道我们的策略是否会导致新的药物治疗，但是可以帮助ASD患者的治疗显然是一个巨大的未满足需求。” “即使血清素和ASD之间的第一次连接是在50多年前制造出来的，我们如何利用这些观察结果进行潜在治疗尚不清楚，”Blakely说。“我们认为我们的研究为药物开发提供了一个新的方向，特别是如果我们能够确定那些脑血清素变化会产生影响的患者。”SERT Ala56突变相对罕见，仅在美国人口的1%左右发现。尽管Blakely的人体研究发现DNA变化与ASD的特征有关，但研究中携带变异体的其他个体并未患有ASD。“我们认为这种变异不是导致许多人患有ASD的原因;只有那些发生其他遗传或环境变化的变异。更大的信息是血清素在脑部疾病中的作用可能远远超出抑郁症，”Blakely说。

Blakely建议使用能够扫描SERT水平变化或血清素信号变化的脑成像技术，可能有助于确定合适的患者进行治疗。最近的估计表明，美国ASD患病率为59例，男性占优势，男性为4：1。个人护理费用估计约为240万美元，预计到2025年将产生超过4,000亿美元的社会负担。“在我们的研究工作中，这是一条漫长的道路，”布莱克利说。“虽然到目前为止我们的研究都使用过老鼠，但要理解这项工作的全部意义还有很多工作要做，我很高兴我们没有走出这条道路。我希望我们的工作能够超越实验室。”这项研究得到了美国国立卫生研究院和西蒙斯基金会的资助。