流感病毒如何构建更好的捕鼠器

科学家第一次直接观察到流感病毒表面蛋白的实时结构变化，这可能有助于病毒在劫持其功能之前融合并进入靶细胞。塔夫茨大学医学院的研究人员发现，位于病毒表面的蛋白质血凝素(HA)的单分子展开向靶细胞伸展，然后重新折叠并再次尝试每秒5至10次。这一发现表明，流感病毒比以前认为的更具活力，可能有助于开发更有效的疫苗，更好地了解其他病毒，如埃博拉病毒，艾滋病病毒和非典型肺炎。该研究发表在6月28日的Cell期刊和8月9日的印刷期刊上。

几十年来，流感一直是通过一种共同机制进入细胞的大类病毒的研究模型：这些病毒表面的包膜蛋白必须将病毒附着到细胞膜上，然后融合病毒和细胞。 。融合允许将病毒内容释放到细胞中，因此它可以接管细胞的内部功能并进行复制。流感病毒的包膜蛋白HA一直是其他病毒融合机制的模板。

“包膜蛋白被描述为老式捕鼠器，处于静态，弹簧状态，等待与靶细胞相互作用触发，”该研究的资深作者，分子助理教授James Munro博士说。塔夫斯大学医学院的生物学和微生物学，他还在塔夫茨大学萨克勒生物医学科学学院任教。“一旦被触发，它们的三维结构就会发生巨大的变化，能够融合并进入目标。然而，尽管在先前的研究中有一些暗示，但这个过程还没有被直接观察到，人们普遍认为每种蛋白质都是如此。病毒表面的分子只有一次机会弹出它的陷阱。“

使用先进的成像技术 - 单分子Förster共振能量转移或smFRET，测量用荧光染料标记的单个分子内的纳米级距离 - 然后对数据进行重要的计算分析，Tufts研究人员首次实时生成可视化寻找细胞靶标的个体HA分子的变化形状。为了促进实验，HA分子在无关病毒的表面上成像。

他们发现的是一种多功能且动态的捕鼠器，远远不是之前假设的模型。“这种病毒分子可以重新配置自身，然后反转这种配置，并多次快速重复该序列的事实改变了我们对病毒进入的看法，”Munro说。

可逆性可能以多种方式使病毒受益，包括在没有适当目标的情况下防止早期激活，使病毒分子同步其努力以提高效率，并使细胞的保护性抗体混淆，后者必须识别病毒的形状以便按顺序排列防御它。

“表面蛋白质是免疫系统看到的唯一病毒部分。”因此，几乎所有已知的抑制病毒复制的抗体都会靶向这些蛋白质，“Munro说。“我们正在问'免疫系统需要识别什么结构来制造更有效的抗体?'。”

仍然需要进行研究以证明除流感之外的病毒中这些蛋白质动力学的可重复性和可逆性，并且在Munro实验室中正在进行使用惰性，非感染性埃博拉颗粒的可视化实验。Munro是美国国立卫生研究院院长新创新奖的获得者，该奖项旨在支持使用单分子成像来研究埃博拉等病毒如何进入宿主细胞。

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