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在实验室研究中发现的埃博拉病毒 登革热病毒和寨卡病毒的药物靶标

导读 目前没有药物可用于治疗埃博拉病毒,登革热病毒或寨卡病毒,这些病毒每年感染数百万人并导致严重疾病,先天性缺陷,甚至死亡。格拉德斯通研

目前没有药物可用于治疗埃博拉病毒,登革热病毒或寨卡病毒,这些病毒每年感染数百万人并导致严重疾病,先天性缺陷,甚至死亡。格拉德斯通研究所和加州大学旧金山分校的最新研究可能最终改变这一点。科学家们发现了三种病毒劫持人体细胞的关键方法,他们发现至少有一种潜在的药物可以破坏人体细胞的这一过程。更重要的是,他们发现了寨卡病毒如何在婴儿中引起小头畸形,这是开发一种阻止疾病的方法的第一步。

在2018年12月13日的科学期刊Cell上发表的背靠背论文中,研究人员采用了一种称为蛋白质 - 蛋白质相互作用映射的技术来探测这三种病毒。该方法使用实验室培养皿中的人细胞来创建病毒和人蛋白质之间的每个接触点的图谱。

这些科学家的工作是在加州大学旧金山分校定量生物科学研究所(QBI)发起的宿主病原体绘图计划的框架下进行的,他们正在利用这些综合图来确定相互作用并试图消灭这种感染。

“我们在埃博拉,登革热和寨卡采用了我们系统的蛋白质 - 蛋白质相互作用策略,以更好地了解这三种非常有问题的病毒是如何劫持,重新连接和感染人体细胞的,”两项研究的领导者Nevan Krogan说。 ,博士,Gladstone研究所的高级研究员,加州大学旧金山分校的QBI主任,以及加州大学旧金山分校的细胞和分子药理学教授。“对我来说,最有趣的是当我们看到同样的人类机器被看似非常不同的病毒和不同的致病蛋白质劫持时。”

通过将一种病毒的地图与另一种病毒的地图进行比较,研究人员可以发现人类蛋白质常常被几种不同的病毒靶向,并且可能也会涉及其他类型的人类疾病。

这意味着针对那些人类蛋白质 - 可能被认为是人类生物学的弱点 - 可能有效治疗许多不同的疾病。例如,Krogan和他的团队发现,最初接受癌症治疗的候选药物可以成功消灭登革热和寨卡病毒在人体细胞中引起的感染。

加强身体对抗埃博拉病毒的防御

该小组与乔治亚州立大学的Christopher Basler博士合作进行的第一项研究确定了194种病毒 - 人类相互作用,涉及6种埃博拉蛋白。科学家将注意力集中在一种名为VP30的埃博拉蛋白和一种名为RBBP6的人类蛋白之间的一个特定接触点上。

这种相互作用首先引起了他们的注意,因为它是如此强大,但RBBP6最终成为一种特别有趣的蛋白质,因为它已经出现在其他病毒 - 蛋白质相互作用图谱中,导致Krogan相信它在免疫系统中起着重要作用。

事实证明,RBBP6模仿另一种称为NP的埃博拉蛋白。VP30和NP需要彼此结合才能使埃博拉病毒复制。然而,人类蛋白质RBBP6通过连接到VP30来中断此过程。因此,通过阻断两种埃博拉蛋白之间的联系,RBBP6有效地阻止了病毒的复制。

令他们惊讶的是,研究人员没有发现病毒攻击宿主的方式(在这种情况下是人体细胞)。相反,他们找到了一种让宿主抵御病毒的方法。

“我们经常发现病毒蛋白已经进化成模仿人类蛋白质,但在这里恰恰相反,”Jyoti Batra博士说,他是该论文的第一作者之一,也是格拉德斯通的博士后学者,曾在佐治亚州的Basler实验室工作。大学。“看来我们的身体有一种抵抗埃博拉感染的自然方式,病毒还没有解决它。请记住,我们仍然没有很好的机制来对抗埃博拉病毒,但如果没有这种保护,病毒就会甚至更致命。“

为了验证这一理论,Batra与该研究的另一位第一作者Judd Hultquist博士一起工作,他在格拉德斯通和加州大学旧金山分校的Krogan实验室担任博士后研究员,现在是西北大学Feinberg医学院的助理教授。他们一起设计人体细胞,使其不含蛋白质RBBP6或比正常水平高得多。然后,他们用埃博拉病毒感染细胞。在没有保护性蛋白质的细胞中,感染率上升了五倍。但是具有额外蛋白质的细胞强烈地防止了病毒的感染。

Krogan的团队正在努力寻找可以模仿RBBP6抵抗埃博拉病毒感染的药物。“这是一次重要的互动,”克罗根说。“问题在于我们是否能够以有效的药理学方式对其进行操作,以使其具有治疗价值。”

击败登革热和寨卡

在第二篇论文中,Krogan的实验室与西奈山伊坎医学院和贝勒医学院的研究人员合作。他们探讨了相关的登革热和寨卡病毒,这些病毒都是由蚊子传播并引起类似的临床症状。

科学家们假设,如果两种病毒以相似的方式与人类蛋白质相互作用,那么针对这些蛋白质相互作用可能是对抗感染的最佳方法。他们还绘制了登革热病毒和蚊子蛋白之间的相互作用,并将其与人类病毒蛋白质图谱进行比较。

“在一种病毒中,有一种真正令人着迷的东西可以在两种生物体中发挥同样的作用,即人类和蚊子,它们在数亿年的进化过程中发生了分化,”化学工程助理教授Priya Shah博士说。加州大学戴维斯分校的微生物学和分子遗传学,她在加州大学旧金山分校担任博士后研究员时进行了这项研究。“病毒在人类和蚊子细胞中基本上以相同的方式复制。因此,如果我们可以归巢于病毒利用的这些细胞的共有部分,我们就可以确定一种潜在的强大治疗靶点。”

比较这三张图,科学家们确定了病毒和宿主物种中发生的一种相互作用:病毒蛋白NS4A和宿主蛋白SEC61。众所周知,SEC61在某些形式的癌症中起着至关重要的作用,而Krogan在加州大学旧金山分校的同事Jack Taunton博士此前已开发出针对这些蛋白质的化合物作为潜在的抗癌药物。当化合物被添加到人类和蚊子细胞中时,它们有效地消灭了登革热和寨卡病毒感染。

“我们开发了一种早期化合物,它对人和蚊子细胞中的寨卡和登革热具有非常强的抗病毒活性,”加州大学旧金山分校细胞和分子药理学系教授汤顿说。“现在我们需要调整分子以优化其安全性和有效性,然后才能在患者身上进行测试。”

“这是一个很好的例子,可以重新利用最初为一种疾病开发的化合物,并利用它来对另一种疾病产生影响,”Krogan说。“它回归到更大的范围:通过查看这些数据集和疾病,我们可以找到新的联系和创新的解决方案。”

了解寨卡如何导致小头畸形

虽然登革热和寨卡病非常相似,但只有寨卡病毒导致了破坏性的出生缺陷小头畸形。因此,在最后一组实验中,Krogan的团队寻找了Zika蛋白与人类蛋白质相互作用的例子,而登革热蛋白则没有。

特别突出的一个相互作用是在Zika蛋白NS4A和人类蛋白ANKLE2之间,这对大脑发育非常重要。ANKLE2中的突变先前与遗传性小头畸形有关。

科学家发现Zika蛋白似乎抑制ANKLE2的功能,最终损害大脑发育并导致小头畸形。研究人员计划利用这些知识开始研究靶向ANKLE2的方法,以预防与寨卡相关的小头畸形。

寻找重叠

这两项研究已经让科学家们有希望开发出针对埃博拉病毒,登革热病毒和寨卡病毒的新疗法,或者重新利用现有疗法。通过针对两项研究中确定的蛋白质相互作用 - 特别是人类蛋白质RBBP6和SEC61--研究人员能够根除人体细胞中的所有三种病毒,这是开发这些疾病的潜在治疗方法的关键一步。

该研究将继续在加州大学旧金山分校的Gladstone和宿主病原体绘图计划的BioFulcrum病毒和传染病研究计划下进行,该计划最近得到了美国国立卫生研究院的800万美元中心资助,专注于结核病和葡萄球菌。这两个广泛的研究计划先前已经为艾滋病毒,结核病,丙型肝炎病毒,疱疹病毒,人乳头瘤病毒和衣原体产生了蛋白质 - 蛋白质相互作用图谱。

“我们开始发现不同病毒劫持的蛋白质之间存在重叠,”Krogan说。“不仅如此,这些相同的蛋白质经常在具有遗传根源的疾病中发生突变,如癌症和孤独症。我们可以在看似无关的疾病之间找到更多的共性,我们能够更好地确定治疗这些破坏性疾病的疗法。”

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