一组研究人员已经解决了一个20年的谜团，即如何在“最后的”抗生素生物合成中发挥关键作用。

在最近发表的两篇论文中，由蒙纳士生物医学发现研究所的Max Cryle副教授领导的研究人员开辟了通过改变所涉及的肽组装来重新设计抗生素的方法。这项工作通过一种常见的酶机制联系起来，这种机器具有生产高度复杂的生物活性分子的巨大潜力。

在今天发表在“美国国家科学院院刊”(PNAS)期刊上的一项研究中，蒙纳士BDI研究小组首次在“乌梅”酶中对肽键形成结构域进行了结构表征。乌木 - 与在细菌中产生肽抗生素的机器有关 - 在果蝇中调节神经递质多巴胺和组胺中起着重要作用。删除乌木会影响外部色素沉着，但也被发现会改变视力和昼夜调节等重要功能。

该研究预计将引起科学界对研究蛋白质结构和功能的研究人员，生物工程师以及对神经递质调节机制感兴趣的研究人员的广泛兴趣。

“Ebony是来自高等真核生物的非核糖体肽合成酶(NRPS)的罕见例子，”Cryle副教授说，他也是EMBL Australia和ARC高级分子成像卓越中心的成员。

“我们发现它含有NRPS的新型缩合结构域，并首次解释了这种酶的结构，功能和关系，”他说。

“乌木有助于通过在需要时非常快速地灭活它们来缓和潜在神经递质的活性，并且还能够以组织依赖性方式表现出与不同神经递质不同的表现。”

虽然这个领域似乎局限于果蝇，但是已经在植物和脊椎动物中发现了与乌木有关的酶的例子，他说。

“除了对神经信号传递的兴趣之外，这个系统可以作为一个有趣的例子，用于获取真核酶并在细菌系统中利用它来制造新的生物活性化合物。”

在基于肽的缩合结构域的互补研究中，该过程的工作速率比细菌中使用的速率快约60,000倍，其中特异性比速度更重要。

该团队在去年年底的“化学科学”杂志上发表了关于万古霉素和替考拉宁型抗生素的糖肽类抗生素生物合成的研究结果。

它试图调和两个​​相互矛盾的假设，这些假设以前是基于不同的方法 - 体外和体内产生的。

“这些肽抗生素正在临床使用，因此了解它们是如何制造的非常重要，”Cryle副教授说。

“这是重新设计生物合成机械以制造新机器的先决条件，”他说。

Cryle副教授的团队与专注于体内方法的德国科学家合作，发现所使用的不同方法是以不同的速率研究生物合成机器，从而影响每个实验的结果。

“这些结果表明肽组装的时间对这些抗生素的有效生产至关重要，并为重新设计生产新的有效抗生素的努力建立了指导，”他说。

“鉴于抗生素耐药性上升，这一点非常重要，现在已被认为是一个严重的问题。”

这两项研究提高了我们对生产许多重要生物活性肽的酶机制如何确保在这种装配线中自然发现的精致选择性的理解。

更重要的是，它展示了如何有效地重新设计这种机器以生产新的，更有效的化合物。许多重要的临床抗生素是通过这些机器生产的。随着抗菌药物耐药性的威胁越来越大，从来没有更大的需要能够改变这些生物合成过程以产生新的，高活性的化合物来控制感染。这两项研究为实现这一目标提供了重要的步骤。