化合物显示出对前列腺癌的早期承诺

一项新研究发现，一种新型分子阻断了驱动治疗前列腺癌生长的基因作用。

“我们的工作重点不是继续制造像旧药一样的化合物，而是重新思考药物样分子的定义，”相应的作者，泌尿外科副教授Susan Logan博士说。 ，在纽约大学医学院。

来自医学院和纽约大学的联合研究小组发现，与未经处理的细胞相比，他们的“环状拟肽”使培养物中前列腺癌细胞的生长减少了95%。实验药物也阻止了活体动物试验中关键的相关生长信号。

“我们设计的拟肽专门打的是目前‘undruggable，’目标”，如那些引起难治性前列腺癌，补充说：”共同高级作者肯特Kirshenbaum，博士，教授化学在纽约大学的部门。

据研究化合物于10月23日在Nature Communications上发表，该研究化合物通过干扰蛋白β连环蛋白和T细胞因子(TCF)转录因子(蛋白质)之间的相互作用来阻止生长，这些蛋白质可以转化使细胞繁殖的基因。虽然基因对前列腺组织的早期发展是至关重要的，这种基因活动通常是在成年后拨下来，除非改变重新激活它，这可能会导致癌症。

第一个测试

与许多现有药物不同，新化合物不会靶向已知会促进前列腺癌的雄激素激素信号。大多数接受抗雄激素药物治疗的患者在数月内恢复了癌症生长，因此该领域已经寻求其他治疗策略。许多努力都集中在20%最耐治疗的前列腺肿瘤中发生的异常Wnt蛋白信号，但没有一种已经进入临床。

Wnt可以导致蛋白质β-连环蛋白在细胞核中累积，在细胞核中它会打开基因。在新研究开始之前，研究团队花了数年时间设计了一类新的坚固，可调节，类似蛋白质的化合物，称为拟肽，其大小足以与β连环蛋白用于与TCF相互作用的宽阔平坦表面接触。

此外，研究人员知道他们的化合物必须经过设计，不仅要包括正确的化学成分，还要折叠成所需的3-D形式。研究人员将线性拟肽分子的末端“钉合”在一起，形成环状或环状结构。这种形式类似于TCF依赖的蛋白质发夹与β连环蛋白相互作用。缝合使拟肽变硬，使其可以占据并阻挡TCF否则将使用的对接部位。

新一代计算机模拟工具使团队能够及早了解候选药物如何适应其蛋白质目标。经过虚拟测试后，研究小组合成了这些化合物，用于在营养丰富的人造环境中进行实验，称为球状体，其中癌细胞在三维空间中生长(比2D培养皿培养更加逼真)。

在这些实验中，与未处理的癌细胞相比，环状拟肽将治疗抗性前列腺癌细胞生长减少约95%，与未经处理的拟肽形式的细胞处理的生长减少仅40%相比。这组作者说，这些化合物还能降低雄激素激素信号，这表明双重抗癌作用。

研究人员还希望证明他们的先导化合物可以阻止活动物中的β连环蛋白信号。他们选择了斑马鱼，其中罕见的遗传变化(突变)让β连环蛋白积聚，以防止眼睛形成。在具有这种突变的鱼类的反复实验中，研究小组发现它们的环状拟肽 - 通过阻断过度活跃的β连环蛋白：TCF相互作用类似于影响人类前列腺癌的相互作用 - 挽救了眼睛的发育。

此外，该处理显示斑马鱼没有毒性，其粗略等效剂量可能在临床上适用于人类。展望未来，研究小组将很快测试他们对小鼠体内培养的人类前列腺癌细胞的拟肽。此外，计划进行测试以确定该化合物是否可以阻断β-连环蛋白：已知TCF相互作用促进结肠癌和乳腺癌的生长。

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