人体芯片系统改变药物发现过程的潜力

Hesperos公司是“人体芯片”体外系统的先驱，已宣布使用其创新的多器官模型成功测量两种已知心脏毒性小分子的浓度和代谢，以准确描述药物行为和体内毒性作用。这些发现进一步支持了芯片上系统改变药物发现过程的潜力。

在自然科学报告发表的一项研究中，Hesperos与AstraZeneca合作，描述了他们如何使用无心脏心脏模型和心脏：肝脏系统来评估特非那定的时间药代动力学/药效学(PKPD)关系，特非那定是一种被禁止使用的抗组胺药有毒的心脏作用，以及确定其毒性机制。

该研究发现心脏模型中存在时间依赖性的药物诱导反应。进行了进一步的实验，向Hesperos Human-on-a-Chip®系统添加了具有代谢能力的肝脏模块，以观察特非那定转化为非索非那定时发生的情况。通过这样做，研究人员能够确定药效学(PD)效应的驱动因素并开发数学模型来预测特非那定在临床前物种中的作用。这是体外人体芯片系统首次被证明能够预测体内结果，这可用于预测未来的临床试验结果。

“在体外检测PKPD关系的能力将使我们能够在体内测试之前了解复合行为，从而节省大量成本和时间，”Hesperos公司总裁兼首席执行官Shuler博士和康奈尔大学名誉教授说。“我们很高兴这种技术的潜力可以帮助我们确保潜在的新候选药物在临床试验过程中获得成功的可能性更高。”

了解药物动力学(PK)，药物吸收，分布，代谢和排泄的时间过程以及药物的生物学效应PD之间的相互关系，在药物发现和开发中至关重要。科学家们已经了解到，最大的药物效应并不总是由药物浓度峰值决定。在某些情况下，时间是影响药物作用的关键因素，但通常这种浓度 - 效应 - 时间关系仅在临床前程序的高级阶段才会显现出来。此外，通常数据不能可靠地外推到人类。

Hesperos的首席科学家兼中佛罗里达大学教授詹姆斯希克曼说：“发现潜在的候选药物可能具有较差的治疗效果阻止其进展，这是昂贵且耗时的。”“能够在早期药物发现过程中对此进行定义将有助于优化潜在的新药候选药物。”

正如Shuler博士所指出的，正如特非那定实验所证明的那样，PKPD建模方法对于了解区室间化合物的通量以及在母体和代谢物的动态暴露谱中所产生的PD反应至关重要。

为了在现实世界的药物发现环境中测试其系统的可行性，Hesperos团队与阿斯利康的科学家合作，测试他们的一种失败的小分子，已知有CV风险。

用于评估心脏电特性的主要测量之一是QT间期，其近似于从心室开始收缩到完成放松时所花费的时间。延长QT间期对心电图的影响可导致称为Torsade de Pointes的致命性心律失常。因此，在人类首次施用潜在的新候选药物之前，强制要求他们研究了它们抑制hERG通道(QT延长的生物标志物)的能力。

在阿斯利康(AstraZeneca)分子的情况下，早期评估该分子的hERG抑制，并且结论是具有导致体内QT延长高达100μM的低潜力。在后来的临床前测试中，QT间期在浓度仅为3μM时增加了22%。随后的调查发现主要代谢物是负责任的。Hesperos能够在高于3μM的浓度下检测到明显的PD效应，并用于确定分子的毒性机制。

使用多重和重复药物给药方案，这些系统在母体分子和代谢物存在下非侵入性地评估心脏功能的能力提供了进行长期药物研究以研究其潜力的长期研究的机会。毒性作用。

Hesperos公司是第一家从NCATS(国家推进转化科学中心)组织芯片计划中分离出来的公司，该公司成立于2011年，旨在解决与药物开发过程相关的长时间，高成本和高故障率问题。Hesperos目前通过NCATS的小企业创新研究计划获得资助，以开展这些研究并使组织芯片技术成为一家服务型公司。

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