新药的目标是阿尔茨海默病的早期发起者

在首次发现它们之后的一百多年中，阿尔茨海默病(AD)的两个不祥标志仍然是研究的核心话题 - 两者都是由大脑中蛋白质的粘性累积形成的。淀粉样蛋白β凝固成老年斑，其聚集在神经组织的细胞外空间，而tau蛋白产生缠绕神经元体的缠结形式。

斑块和缠结，被认为是AD的经典标志，一直是激烈争论，持续研究和数十亿美元药物开发的对象。然而，针对这些与人类和动物模型中的认知能力下降一致的病理学的治疗努力已经遇到了令人沮丧的失败。

ASU-Banner神经退行性疾病研究中心的研究员Travis Dunckley和UA药学院亚利桑那药物发现中心的药物化学家D. Phil正在探索一种名为DYR219的小分子药物。有希望的治疗虽然仍处于实验阶段，但在其他治疗方法失败的情况下可能会成功，并且除了阿尔茨海默氏症之外，还可以有效对抗一系列神经退行性疾病。

新药通过抑制被认为对斑块和缠结形成至关重要的早期途径起作用，而不是直接攻击AD的可见标志，即由疾病的无情进展引起的斑块和缠结。

Dunckley说，针对导致牙菌斑和缠结形成的早期事件代表了该领域的重要进展。“如果你能尽早阻止这个过程，你可以延迟下游聚合和病理形成。”

通过预防或延缓AD病理的发展，DYR219或类似的药物可能会阻止阿尔茨海默氏症在其轨道中的进展，然后它会损害大脑无法修复。

新的小分子通过抑制DYRK1起作用，DYRK1是一种特殊的神经活性酶，称为激酶。像Dunckley和Hulme这样的研究人员一直在研究DYRK1，并探讨其不仅在阿尔茨海默病中的重要性，还在于广泛的神经退行性疾病。

这项新研究最近发表在“分子神经生物学”杂志上。

DYRK1的两面

虽然DYRK1的活性被认为是斑块和缠结形成的关键因素，但它对早期胚胎发育过程中的大脑至关重要，它涉及许多过程，包括与细胞生长和增殖相关的信号通路。 ，以及细胞分化成成熟神经元和形成神经冲动传递所必需的树突棘。

然而，在成熟的大脑中，DYRK1的活动可能变成敌对的，引发与阿尔茨海默氏症，路易体痴呆症和帕金森病相关的病症。DYRK1的功能障碍也是唐氏综合症的核心特征。患有这种疾病的患者在生命早期很容易发生AD，通常在40或50岁时。

DYRK1激酶通过称为磷酸化的过程在大脑中发挥其有害作用。当DYRK1遇到称为APP(淀粉样蛋白前体蛋白)的蛋白质时，它会附着一团氧和磷原子，称为磷酸基团。DYRK1也使tau磷酸化。

这些关键蛋白质的过多磷酸化可能会对大脑造成灾难性后果。APP的过度磷酸化被认为增加了淀粉样斑块的形成，而tau过度磷酸化导致神经原纤维缠结。抑制这些过程可以中断导致斑块和缠结形成的事件序列并阻断或延迟AD的发作。

“我对此感到兴奋的原因，特别是在最近高调的临床试验失败的情况下，这是治疗这种疾病的一种不同的方法，”Dunckley说，并指出之前针对斑块的努力并且直接缠结未能为认知功能提供任何益处。“我们要做的是恢复APP和tau的正常磷酸化，这样你就不会得到那些下游病症。”

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