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研究人员逆转基因损伤以治疗失明

使用基因编辑工具CRISPR / Cas9,加州大学圣地亚哥分校医学院和加州大学圣地亚哥分校健康中心Shiley Eye Institute的研究人员与中国同事一起,将突变的杆状光感受器重新编程为功能性锥状光感受器,从而逆转了细胞变性和在两个视网膜色素变性小鼠模型中恢复视觉功能。

研究结果发表在4月21日的在线《细胞研究》上。

色素性视网膜炎(RP)是由60多个基因的众多突变引起的一组遗传性视觉障碍。这些突变会影响眼睛的感光器,视网膜中的特殊细胞会感应并将光图像转换为发送到大脑的电信号。有两种类型:用于夜视和周围视觉的杆状细胞,以及提供中央视力(视敏度)和辨别颜色的视锥细胞。人的视网膜通常包含1.2亿个杆状细胞和600万个视锥细胞。

在全球范围内,大约有100,000美国人和4,000人中有1人受到RP的感染,棒特异性遗传突变会导致棒感光细胞功能失调并随时间而退化。最初的症状是周围视力和夜视力丧失,随后视力和颜色感知力下降,因为视锥细胞也开始衰竭并死亡。RP没有治疗。最终结果可能是法律失明。

在发表的研究报告中,由高级作者,眼科遗传学主任,医学博士,博士学位的张康博士率领的团队,基因工程医学研究所的创始理事以及医学工程学院生物材料与组织工程学的共同主任,均在加州大学圣地亚哥分校医学院使用CRISPR / Cas9失活一个称为Nrl的主开关基因和一个称为Nr2e3的下游转录因子。

CRISPR代表簇状规则间隔的短回文重复序列,可让研究人员靶向特定的遗传密码片段并在精确的位置编辑DNA,从而修饰选定的基因功能。使Nrl或Nr2e3失活重新编程的杆状细胞变为视锥细胞。

张说:“圆锥细胞不易受到引起RP的基因突变的影响。”“我们的策略是使用基因疗法使潜在的突变变得无关紧要,从而保护组织和视力。”

科学家在两种不同的RP小鼠模型中测试了他们的方法。在这两种情况下,他们都在视网膜中发现了大量重新编程的视锥细胞并保留了细胞结构。活小鼠中的视杆和视锥受体的视网膜电图检查显示功能得到改善。

张说,由国立卫生研究院下属的国立眼科研究所吴志坚博士领导的一项近期独立研究也得出了类似的结论。

研究人员使用腺相关病毒(AAV)进行基因治疗,他们说这应该有助于他们更快地将其工作推进人体临床试验。张说:“ AAV是一种普通的感冒病毒,已被用于许多成功的基因治疗方法中,具有相对良好的安全性。”完成临床前研究后,可以计划进行人类临床试验。没有针对RP的治疗,因此需求很大且紧迫。此外,我们将突变敏感细胞重编程为突变抗性细胞的方法可能会更广泛地应用于其他人类疾病,包括癌症。”

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