在患有慢性感染或癌症的人中，抵抗疾病的T细胞往往表现得像是过度劳累的民兵-喘息，准备不足，处于试探状态，处于“疲惫”状态，使疾病得以持续。在《科学》杂志在线发表的一篇论文中，达纳-法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的研究人员报告说，在患有慢性病毒感染的小鼠中，精疲力竭的T细胞受与T细胞根本不同的一组分子回路控制有效地对抗感染或癌症。这一发现提示了一种增加CAR T细胞持久力的方法，CAR T细胞是一种有前途的癌症免疫疗法。

由宾夕法尼亚大学的研究人员牵头并由达纳-法伯(Dana-Farber)科学家合着的一项伴随研究报告指出，通过一种称为检查点抑制的癌症免疫疗法，这些电路上的差异基本上保持不变，可能会为改善这一点提供一条途径。技术。

这些研究使人们对T细胞的表观遗传学有了新的关注，T细胞的表观遗传学是控制基因活性的分子开关，加速器和节流阀的多层系统。多年来，科学家们已经知道，精疲力竭的T细胞中的基因模式与完全参与抗击疾病的功能性T细胞中的基因模式不同，但是这些差异的实际程度尚不确定。

一个明显的区别是，精疲力竭的T细胞表达程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)，该蛋白命令它们不攻击正常的健康细胞，但也可以防止它们攻击癌细胞或慢性感染的细胞。用抑制检查点的药物阻断PD-1，从而恢复T细胞的杀癌热情，已经成为近十年来治疗癌症最成功的新方法之一。但是，它仅在大约四分之一的案例中显示出了有效性。

新论文的资深作者达纳-法伯/波士顿儿童医院的尼古拉斯·海宁说：“精疲力竭的T细胞表现出多种功能缺陷。”他们瘫痪了，没有摧毁癌症或病毒感染细胞的火力。对我们来说，这项研究的问题是，用尽的细胞代表独特的T细胞类型，还是仅仅是功能性T细胞的“粗糙”版本?”

以慢性感染小鼠为模型，研究人员使用了一种称为ATAC-seq的新技术，在动物的精疲力竭的功能性CD8 + T细胞中绘制了基因组的调控区域-涉及打开和关闭基因的DNA片段。(对CD8 + T细胞进行编程以识别和消除癌细胞和感染细胞。)

海宁说：“我们发现，精疲力竭的T细胞和功能正常的T细胞，监管区域的格局根本不同。”“在成千上万的情况下，精疲力竭的T细胞中出现了调控区域，而功能性对应物中则没有，反之亦然。这告诉我们，两种类型的细胞使用非常不同的接线图来控制其基因活性。”

然后研究人员测试了去除刺激PD-1产生的DNA调控片段是否会降低该蛋白的表达。使用CRISPR / Cas9技术，他们剔除了该区域，实际上PD-1表达下降了。

该实验的成功可能为改善CAR T细胞疗法提供关键。CAR T细胞是从患者体内取出的T细胞，经过基因工程改造后可以生长将其靶向肿瘤细胞的蛋白质“传感器”，然后重新注入患者体内。尽管改装的T细胞已显示出追踪癌细胞的功效，尤其是在白血病中，但CAR T细胞的缺点之一是它们趋于耗尽。

这项新研究中描述的工作表明，在对T细胞进行工程改造以生产传感器的同时，也可以对T细胞进行改造，以删除导致其表达过量PD-1或其他衰竭基因的遗传基因。产生的CAR T细胞不仅可以更好地跟踪癌症，而且在攻击癌症方面也更具攻击性。