胶质母细胞瘤是成人最常见、最致命的一类脑肿瘤,目前尚无治愈方法。胶质母细胞瘤不能通过手术完全切除,因为肿瘤细胞擅长侵入组织并向大脑周围扩散。此外,胶质母细胞瘤细胞对现有的药物治疗有很强的抵抗力。
长期以来,研究人员一直在寻找胶质母细胞瘤细胞的弱点,可以通过有效的治疗来靶向。
赫尔辛基大学Pirjo Laakkonen教授领导的研究小组早前发现,胶质母细胞瘤细胞中小脂肪酸结合蛋白(MDGI或FABP3)的表达增加了其侵入组织的能力,并与预后不良有关。对病人来说。
“我们的新研究表明,胶质母细胞瘤细胞依赖于产生MDGI蛋白的基因的表达。抑制这种基因的功能将导致肿瘤细胞的死亡,”Laakkonen解释道。
MDGI的缺乏导致溶酶体膜的不稳定和肿瘤细胞中发现的细胞器的去除,进而导致溶酶体中含有的酸和蛋白水解酶渗漏到细胞质中,导致细胞死亡。
对细胞死亡机制的进一步研究表明,沉默MDGI导致胶质母细胞瘤细胞中溶酶体磷脂组成的变化。亚油酸(人体必需的物质,从细胞外到细胞内)的运输受到干扰,导致溶酶体膜的脂肪酸组成发生显著变化。这种变化明显增加了膜的渗透性。
“我们的研究表明,MDGI是调节和维持溶酶体膜结构的关键因素。这是第一个调节细胞膜稳定性的基因,”Laakkonen说。
这项发现特别有趣的是,胶质母细胞瘤细胞溶酶体渗漏导致的细胞死亡可以通过使用穿过血脑屏障的药物来激活。在他们的研究中,Laakkonen的研究小组使用了一种叫做clemastine的抗组胺药。
在细胞培养中,广灭灵引起胶质母细胞瘤细胞溶酶体介导的细胞死亡,其浓度对不同类型的健康细胞无明显影响。在小鼠模型中,广灭灵在减少脑瘤扩散和提高动物存活率方面非常有效。在最具侵袭性的脑肿瘤模型的情况下,施用氯马斯汀导致整个肿瘤消失。
“我们的研究结果表明,抗组胺药和其他增加溶酶体膜通透性的药物可以考虑作为胶质母细胞瘤患者的前期治疗,”Laakkonen说。