扩张型心肌病(DCM)是心力衰竭的主要原因，每250人中有1人受到影响。该疾病的特征是心脏左心室增大。然后，拉伸的心肌无法有效地泵血，这可能导致心律不规则，心脏瓣膜问题，并最终导致心力衰竭。作为心力衰竭的主要原因，DCM是进行心脏移植的最常见原因，只有在所有其他治疗选择和生活方式改变均告失败的情况下，才可以在晚期心力衰竭中使用DCM。尽管为改善移植后患者的生存率进行了多年的努力，但10年生存率仍仅为50%。

“目前，DCM与用于药物治疗的心脏一般衰竭，其功能是降低对心脏的压力。病人的健康状况会显著事先需要进行心脏移植手术有针对性的治疗方案改善，”拉尔斯·斯坦梅茨解释，从海德堡大学和斯坦福大学欧洲分子生物学实验室。“我们需要以个性化医学方法针对疾病原因的治疗策略。” Steinmetz小组与斯坦福大学的Mark Mercola实验室合作进行的这项新研究为这种致命疾病提供了新的见解，暗示了潜在的新治疗方法。

研究人员有独特的机会研究继承了DCM的单个家庭，以了解其病因。因为这是一种遗传性疾病，所以研究基因组或完整的DNA和基因集可以提供有关引起该疾病的突变的重要信息。通过研究一个家庭，研究人员能够在家庭成员中寻找携带蛋白质制造说明的基因组区域中的差异。因DCM诊断而死亡，已被DCM诊断或不受DCM影响的患者。这种比较使他们能够在一个编码引起疾病的称为RBM20的蛋白质的基因中找到一个单一突变(P633L)。尽管突变以前是未知的，但已知RBM20的变化会导致严重形式的遗传DCM，通常与晚期心力衰竭的早期发作有关。

Steinmetz解释说：“当我们开始该项目时，我们想确定导致这个家庭疾病的突变。” Steinmetz也是Steinmetz心肌病基金会的创始人，该研究的大部分资金都由该基金会资助。来自Mercola Lab的Francesca Briganti补充说：“当我们发现新的突变时，我们必须证明这确实是病原性突变-事先已经有30多个与该疾病相关的基因。我们通过显示该突变来做到这一点使用体外细胞模型会导致剪接和细胞收缩缺陷。”

研究人员使用了患者来源的细胞和基因组编辑的细胞的组合。基因组编辑的这个过程涉及对细胞的DNA进行特定的改变，以将RBM20突变(P633L)引入到患者衍生的细胞中，这种细胞被称为诱导多能干细胞衍生的心肌细胞(iPSC-CMs)。这使研究人员有机会了解突变是如何引起DCM的，并提出了潜在的治疗方案。“我们很幸运。我们搜索了数据库并找到了合适的化合物。使用EMBL欧洲生物信息学研究所的开放数据库，从发现疾病基因到在一夜之间找到潜在的解决方案都很容易，” Steinmetz说。

研究小组确定了一种称为全反式视黄酸(ATRA)的化学物质作为DCM的潜在治疗方法。ATRA调节RBM20，并可以部分修复改变细胞中的缺陷。ATRA是用于治疗痤疮和一种称为急性早幼粒细胞白血病的白血病的药物。在这种情况下，Steinmetz认为增加RBM20的表达可能会克服这种蛋白的表达不足，这种表达在具有一个功能和一个基因突变副本的患者中可见。

Steinmetz解释说：“这对于接近RBM20缺陷的DCM是一个有希望的结果。” “此外，我们在这项研究中使用的一般方法和策略也可以用于许多其他显性疾病!”