除非进行紧急肝移植，否则急性肝衰竭是一种破坏性，进展迅速的疾病，其导致80%的病例死亡。在发达国家，其主要原因是对乙酰氨基酚(也称为对乙酰氨基酚)的过量服用。

在《自然医学》杂志上发表的一项研究中，来自教授实验室的研究人员 魏茨曼科学研究所免疫学系的Eran Elinav和Ido Amit在使用急性肝衰竭的小鼠模型中发现了三个新的肝细胞亚群，这些亚群可以协调这种疾病的发展。科学家们还从肠道微生物组和患病的肝脏中发现了信号，这些信号共同激活了这些细胞，并表明选择性地阻断这些信号并消耗微生物组可以显着改善肝脏功能并延长小鼠的存活时间。人类患者的肝组织分析 患有急性肝功能衰竭的人发现其分子模式与研究中的小鼠惊人地相似，这使人们希望将来在小鼠中得到的发现可以转化为对人类的治疗。

Elinav实验室的博士后研究员Aleksandra Kolodziejczyk博士与魏茨曼科学研究所的其他科学家以及拉宾医学中心肝脏研究所的Amir Shlomai博士共同领导了该项目。

Kolodziejczyk和她的同事们通过创建基因表达谱开始了他们的探索在健康和急性肝衰竭的情况下，可检测到45,000个单独的小鼠肝细胞，最终生成全面的肝细胞图集。科学家们确定了49个细胞亚群，其中随着小鼠急性肝衰竭的进展，星状，内皮和库普弗细胞中的三个新亚群被异常激活。这些先前未描述的细胞亚群分泌了各种各样的物质，这些物质从肝脏外部吸引了免疫细胞，从而导致了其损害。这三种新的细胞亚型共有77个基因的特征性表达模式-由同一调节蛋白转录因子MYC控制的模式-这表明这些细胞可以通过共同的程序激活。

显微镜下的小鼠肝组织。小鼠接受MYC阻断药物后，急性肝衰竭的迹象(左)消失(右)。图片来源：魏兹曼科学研究所

研究人员怀疑新发现的激活途径可能受到肠道微生物组信号的调控。这具有解剖学意义，因为胃肠道通过大静脉网络排入肝脏，直接将肝脏暴露于肠道及其微生物产生的物质。当科学家通过使用广谱抗生素耗尽小鼠的微生物组时，肝功能衰竭的症状得到缓解。而且，当它们在缺乏微生物组的无菌小鼠中诱发急性肝衰竭时，其病情远没有普通小鼠严重。有或没有肠道微生物组的小鼠的进一步研究研究表明，在急性肝功能衰竭期间，微生物组产生的独特分子会在肝脏中积聚，并激活三种导致肝损伤的肝细胞亚型中的MYC蛋白。在没有微生物组的情况下，MYC激活减弱，从而导致肝脏损害减少。

然后，Kolodziejczyk得出了MYC激活的分子细节。她发现来自微生物组的分子通过她先前发现的加剧肝衰竭的三种细胞亚型的表面受体激活了MYC程序。她还发现，MYC程序被对乙酰氨基酚损伤的肝细胞发出的信号以相同的方式激活，即通过三种细胞亚型上的相同受体激活。

当小鼠的功能性受体基因缺失后，给予阻断MYC的药物或阻断这些受体与MYC之间信号的药物，它们不再发展为急性肝衰竭，并且存活期延长。对单个细胞的基因表达分析表明，在处理过的小鼠中，三种新鉴定的细胞亚型不再被异常激活，这既减少了免疫细胞的浸润，又减少了肝脏的损害。

最后，研究人员与Shlomai博士合作，分析了急性肝衰竭患者的肝样本，并将其与健康肝捐赠者的样本进行比较。来自患者而不是来自健康供体的那些细胞的特征在于强烈的MYC激活，类似于小鼠中观察到的激活。这些结果增加了通过药物阻断MYC程序和微生物组调节的可能性，可能被证明是急性肝衰竭的潜在治疗方法。

“我们的发现为全面了解微生物组如何与宿主相互作用导致急性肝衰竭提供了第一步，” Elinav说。“这些知识可能会为这种无法治愈的破坏性疾病带来新的治疗选择。”