帮助移植的干细胞持续存在并完成它们的工作

造血干细胞骨髓移植已成为许多疾病的标准治疗方法，包括血液和淋巴系统癌症、镰状细胞性贫血、遗传性代谢紊乱和辐射损伤。不幸的是，许多骨髓移植失败是由于患者的免疫系统或移植物抗宿主病(移植的骨髓细胞攻击患者的健康细胞)，这两种疾病都可能是致命的。

已知间充质基质细胞(MSC)分泌调节免疫系统的化合物，并在动物实验中显示出缓解这些问题的希望。然而，到目前为止，MSCs的临床结果令人失望，因为它们很快从体内清除，并能吸收来自患者免疫系统的攻击，

今天，来自Wyss生物工程研究所、哈佛大学John A. Paulson工程和应用科学学院(SEAS)和哈佛干细胞项目(HSCI)的研究人员在《科学》杂志上首次展示了一种有效的单细胞包装技术。保护移植的MSCs免受清除和免疫攻击，提高小鼠骨髓移植的成功率。这部著作在PNAS出版。

“据我们所知，这是第一个用于改善细胞疗法的单细胞封装的例子，这种疗法在许多疾病的治疗中越来越受欢迎，”第一作者Angelo Mao博士说，他是Wyss核心教师实验室的前研究生成员，也是Wyss免疫材料平台负责人David Mooney博士。他现在是Wyss的核心教师James Perins博士的博士后研究员。“此外，我们封装的细胞可以冷冻和解冻，对细胞的性能影响最小，这在医院和其他治疗中心的背景下至关重要。”

这一进展基于该团队之前开发的一种方法，该方法使用一种微流体设备，用一层薄薄的藻酸盐基水凝胶涂覆单个活细胞，创造出他们所谓的“微凝胶”。这种方法以90%的效率包裹细胞，得到的微凝胶足够小，可以通过静脉输送，这与其他方法生产的大体积水凝胶不同。当注射到小鼠体内时，通过这种技术封装的MSC在动物肺部的停留时间是“裸”MSC的十倍，并保持存活长达三天。

由于大量MSCs的临床吸引力在于它们分泌调节免疫系统的化合物，因此研究人员需要测试微凝胶包裹如何影响MSCs的功能和抵抗免疫攻击的能力。他们通过添加另一种与藻酸盐交联的化合物来改变原有的藻酸盐微凝胶，使微凝胶更硬，更能抵抗人体的免疫系统和清除机制。他们还在封装后培养MSC，以促进其分裂并产生更多细胞。当这些新的微凝胶注射到小鼠体内时，其持久性比之前设计的微凝胶高5倍，比裸露的MSCs高一个数量级。

为了诱导针对MSC的免疫反应，研究小组在含有胎牛血清的培养基中孵育封装的细胞，胎牛血清在引入小鼠之前被身体识别为外来物。虽然包封的MSCs的清除率高于未免疫激活时观察到的清除率，但仍比裸MSCs低5倍。当注射到对MSC有预存免疫记忆反应的小鼠体内时，微凝胶也优于裸MSCs，后者模拟了多次输注干细胞的人类患者。

暴露于炎症细胞因子的MSCs通过增加其免疫调节基因和蛋白质的表达做出反应，因此研究人员随后测试了在其新的微凝胶中的包裹是否影响这种反应。他们发现，暴露和包裹的MSCs在暴露于相同的细胞因子时，基因表达水平相当高，这证明了微凝胶不会损害MSCs的性能。

针对它们的耐药性，研究小组将含有MSC的微凝胶注射到小鼠体内，同时移植骨髓。其中一半与受体小鼠免疫相容，一半同种异体或免疫不匹配。与未接受MSC的小鼠相比，接受包封的MSC的小鼠的骨髓和血液中的同种异体骨髓细胞的比例在9天后增加了两倍以上。与裸间充质干细胞相比，包封的间充质干细胞也导致更大程度的同种异体细胞植入宿主的骨髓。

“这项工作的一个优势是，它使用了一种完全非遗传的方法来显著提高移植环境中的细胞存活率，这是非常需要的，”穆尼说，他也是罗伯特p平卡斯的生物工程家庭教授。海域。“这项技术是基因工程方法的一个很好的补充，实际上可能比试图直接修改免疫细胞本身更有效。”

Wyss研究所的验证项目计划正在支持这种方法作为人类患者缺血(血管狭窄)的一种可能治疗方法的进步，并希望在不久的将来证明其临床可行性。验证项目是具有潜在高影响力应用的技术，通过重要的概念改进，成功开发并满足预先定义的技术、产品开发和知识产权标准。

“这项技术使用一种优雅的、基于生物材料的方法，同时解决了骨髓移植和干细胞治疗的几个问题，这代表了我们在Wyss研究所非常重视的跨学科思维，”Wyss的创始董事唐纳德英格伯(Donald Ingber)说。医学博士，博士，HMS血管生物学教授，波士顿儿童医院血管生物学项目，SEAS生物工程教授。“我们很高兴能够支持这个项目，因为它正在走向临床验证，我们期待微囊化的其他潜在应用，以解决药物和细胞输送问题。”

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