一个国际研究小组发现了分子水平的破坏机制，这导致了一种众所周知的与肥胖有关的现象，称为瘦素抵抗。他们发现，喂食高脂肪食物的老鼠会产生一种叫做MMP-2的酶，这种酶会切断下丘脑神经细胞表面的瘦素受体。这阻止了瘦素与其受体的结合。这反过来又会阻止神经元发出信号，告诉你肚子饱了，你应该停止进食。这是首次观察和描述破坏性的分子机制。

科学家证明，当MMP-2被阻断时，瘦素仍然可以与受体结合，并发出饱腹感。他们希望在未来，临床医生可以通过阻断MMP-2来治疗人类瘦素抵抗。他们也有证据表明他们的研究成果更广泛。“我们为代谢性疾病开辟了一个新的研究领域，”加州大学圣地亚哥分校生物工程系的研究科学家、论文第一作者拉菲马佐尔(Rafi Mazor)说。“除了瘦素及其受体，我们需要问一问其他途径是否经历了类似的破坏性过程，以及可能产生的后果。”Mazor是一个团队的成员，该团队包括来自加州大学圣地亚哥分校、拉霍亚索尔克生物研究所、以色列特拉维夫大学和澳大利亚莫纳什大学的研究人员。该小组在8月23日的《科学转化医学》上发表了他们的发现。

当其他研究工作专注于阻碍瘦素作用的方式时，在加州大学圣地亚哥分校生物工程教授Geert Schmid-Schonbein的领导下，Mazor和他的同事们决定研究大脑本身的瘦素受体。“我们的假设是，将蛋白质分解为氨基酸和多肽的酶可以切割膜受体，导致功能障碍，”马佐尔说。他和他的同事呼吁进行大规模临床试验，研究MMP-2抑制剂是否可以帮助人们减肥。Schmid-Schonbein表示，处于超重早期的人可能会削弱他们的瘦素受体，但他们的神经通路仍然完好无损。受体可以再生，但是再生到什么程度还不清楚。施密德-舍恩宾说：“当你阻断导致受体不发出信号的蛋白酶时，你就可以解决这个问题。”吃饭时白色脂肪组织会释放出瘦蛋白分子。它们通过血液进入大脑，特别是下丘脑，在那里它们刺激神经受体并发出胃已经饱了的信号。肥胖者通常血液中有大量的瘦素，但它不能导致饱腹感。瘦素抵抗是已知的与肥胖相关的过程，但其分子机制尚不清楚。

研究人员首先测试了肥胖小鼠脑组织中的蛋白酶活性。这就是他们如何发现MMP-2的，他们怀疑MMP-2会破坏瘦素受体。Mazor和他的同事随后开发了一种标记瘦素受体的方法，以了解它们发生了什么。他们观察到MMP-2破坏受体，使其失去信号转导能力。然后，研究人员使用重组蛋白来验证MMP-2酶实际上切割瘦素受体。当MMP-2存在时，他们还培养了小鼠的脑细胞，并发现了剪切受体。

研究人员对一组老鼠进行基因改造，使其不产生MMP-2。尽管喂食了高脂肪食物，这些小鼠体重减轻了，但它们的瘦素受体保持完整。与此同时，喂食相同饮食但没有转基因的小鼠变得肥胖，瘦素受体被切断。从长远来看，研究人员的目标是设计MMP-2的抑制剂或MMP-2激活途径的抑制剂。下一步还包括确认人类脑细胞中也存在同样的机制。“未来，我们将试图找出蛋白酶被激活的原因，如何激活它们以及如何阻止它们，”马佐尔补充道。他和他的团队认为，其他膜受体可能会以同样的方式被破坏。“为了更好地了解受体裂解和高脂肪饮食过程中细胞功能的损失，还有很多工作要做。”