约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的研究人员发表的一项新研究表明，与多种神经退行性疾病和精神疾病有关的基因缺陷改变了细胞缺乏糖来代谢脂肪化合物(称为脂质)的方式。这一发现可能会为这些疾病的治疗带来新的靶点，目前还没有治愈或完全有效的治疗方法。

总之，这些结果表明，基因缺陷，称为C9orf72的基因突变，导致更多的蛋白质，从而导致脂质和一种称为NOX2的酶的过量产生。已知导致氧化应激和破坏细胞的NOX2酶在肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆患者中也增加。

该研究成果发表在10月26日的《基因发展》杂志上。彭博学院生物化学和分子生物学系副教授、医学博士说：“具有这种突变的细胞就好像长期处于压力之下，这可能成为与这种缺陷相关的疾病的病理学基础。”“我们的研究提出了一个问题，即我们是否应该将脂质代谢视为这些疾病的潜在原因。”

研究人员在几年前发现了C9orf72基因的突变，从那时起，它就与ALS，额颞叶痴呆，阿尔茨海默病，双相情感障碍和其他神经系统疾病有关。虽然研究人员已经知道这种突变会减少细胞内C9orf72基因编码的蛋白质数量，但是这种C9orf72编码的蛋白质到底知道什么？

为了了解它的功能，研究人员创建了小鼠细胞，其中C9orf72被有效去除，以防止其蛋白质的产生，从而研究自然携带该基因突变形式的细胞中发生了什么。然后，他们将这些细胞与带有该基因的细胞进行比较，并广泛观察两种细胞中产生的所有蛋白质的水平。他们研究了正常条件下和细胞生活在不含糖(称为葡萄糖，细胞的重要能量来源)的环境中时的这些蛋白质水平。王解释说，以前的研究表明，C9orf72可能在细胞如何保护自己免受营养饥饿中发挥作用。

王说，当健康细胞缺乏葡萄糖时，它们倾向于制造和储存更多的脂滴。然而，研究人员的蛋白质水平分析表明，当葡萄糖缺乏时，与具有该基因的细胞相比，缺乏C9orf72蛋白的细胞产生的脂质代谢相关蛋白明显更多。当研究人员在葡萄糖缺乏的情况下比较两种细胞的脂滴数量时，缺乏C9orf72蛋白的细胞数量明显增加。它们还含有更多的游离脂肪酸，这些脂肪酸聚集在一起形成这些脂肪滴。

为了更好地理解为什么没有C9orf72基因的细胞中脂质增加，研究人员研究了细胞产生脂滴的两种不同方式：从零开始创造它们，这一过程称为从头脂质生物发生，或者通过消化其他成分。细胞脂质产生的过程被称为自噬。他们发现，在没有C9orf72基因的细胞中，与这两种途径相关的蛋白质含量更高，这表明每种脂质产生途径都受到异常调节。

为了深入研究没有C9orf72的细胞如何增强这两种途径，他们进行了另一项蛋白质分析，以找出哪些蛋白质与C9orf72相关。他们的研究使他们找到了CARM1，一种广泛影响哪些基因产生蛋白质以及产生多少蛋白质的蛋白质。原来C9orf72对于溶酶体(细胞的消化细胞器)降解CARM1蛋白这一此前未知的途径非常重要。进一步的研究表明，在C9orf72敲除细胞中，CARM1的水平增加，导致脂质生产相关基因的表达增加。

为了研究这些结果是否可以转化为C9orf72突变患者的情况，研究人员研究了ALS和额颞叶痴呆患者的细胞和组织。饥饿这些葡萄糖样本使他们在小鼠来源的细胞中看到了相同的结果：两种脂质产生途径不平衡导致的脂质水平升高，以及CARM1和NOX2水平升高。

总之，王说，这些结果表明，C9orf72突变导致更多的CARM1，从而导致过量产生脂质和NOX2以应对葡萄糖饥饿。“当我们对这一新发现的生物途径了解更多时，”王说，“它可能会导致新的治疗干预，以保护携带这种突变的细胞免受伤害。”