巴西研究人员在《PLOS被忽视的热带病》发表的一篇文章中描述了降低胎盘保护胎儿免受寨卡病毒感染的遗传因素。这组作者说，这些发现有助于解释为什么只有某些母亲在怀孕期间被寨卡病毒感染的婴儿才会出生时出现某种异常。

根据巴西卫生部的统计数据，自2015年该流行病以来，至少有3500名婴儿患有寨卡先天综合症，包括小头畸形，脑钙化以及听觉和视觉缺陷。但是，据信这些病例相当于妊娠前三个月(即妊娠风险最高的时​​期)接触寨卡病毒的胎儿总数的5%至10%。

“我们观察到受影响婴儿胎盘中两类基因表达的差异。一种与胎盘侵袭并附着在子宫壁上的能力有关。另一种与某些已知分子的产生有关作为趋化因子，可吸引母体免疫细胞与胎盘屏障中的病毒作斗争。”圣保罗大学化学研究所(IQ-USP)教授，该研究的主要研究员Sergio Verjovski说，该研究得到了圣保罗的支持研究基金会-FAPESP。

这项发现只有借助细胞重编程技术才有可能实现，这项技术使研究人员能够在实验室中重建构成所谓原始胎盘的细胞，从而在孕早期为胎儿提供支持。

这些细胞被称为滋养细胞，是从三对不和谐双胞胎捐赠的血液样本中获得的，在这种情况下，只有一个兄弟姐妹出生时患有小头畸形，尽管两者均在子宫内均受到病毒感染。

由于这些儿童代表了研究遗传因素的理想模型，这些遗传因素增加了对先天性寨卡综合征的易感性，因此，人类基因组和干细胞研究中心(HUG-CELL)之一的研究人员对其进行了大约四年的监测。由FAPESP资助的研究，创新和传播中心(RIDC)。HUG-CELL的主要研究人员是Mayana Zatz，他是圣保罗大学生物科学研究院(IB-USP)的教授，也是该文章的合著者。

Verjovski说：“首先，我们对血细胞进行了重新编程，使其恢复到与胚胎干细胞相似的多能性阶段。” “然后，我们将这些诱导的多能干细胞(IPSC)体外分化为原始的滋养细胞。”

接下来，培养两组胎盘细胞，一组模拟小头畸形并因此受到寨卡病毒影响最大的婴儿的原始胎盘，另一组代表对病毒感染有抵抗力的双胞胎的胎盘。

所有培养的细胞均感染了巴西病毒(ZIKV-BR)，该病毒在2015-16年流行期间在这里传播。然后研究人员使用测序技术比较了两组的转录组(它们的基因表达的所有RNA分子)。目的是观察每种情况下病毒如何影响胎盘细胞中的基因表达。

“在患有小头畸形的婴儿的滋养细胞中，我们观察到了几种与细胞外基质相关的基因的表达下降。这些基因是胎盘(即胎儿组织)侵入并附着于子宫的过程的关键部分，” Verjovski说。“这个过程对于胎盘正确滋养胎儿并作为抵抗病原体和毒素的物理屏障非常重要。”

感染后48小时和96小时进行的分析表明，只有抗性婴儿的滋养细胞中的趋化因子RANTES / CCL5(高达4.6倍)和IP10(高达96倍)显着增长。

Verjovski说：“这些分子是母亲在胎盘屏障中免疫防御的重要信号。它们吸引了能够破坏病毒的母体细胞。”

因此，结果表明，耐药婴儿的原始胎盘能够更有效地防止胎儿组织感染。

Verjovski说：“我们将需要进行新的实验来证实这一假设。” “一种可能的方法是将感染寨卡病毒的滋养细胞与孕妇的血液样本接触，并观察抗性婴儿的胎盘细胞是否确实能够吸引更多母亲的免疫细胞。但是，这并不容易做到：我们将需要从孕妇那里获取血液样本，这些孕妇的免疫细胞与不和谐的双胞胎细胞相容。”

他继续说，无论如何，鉴定在小头畸形婴儿中差异表达的基因为旨在开发能够防止病毒对胎儿造成伤害的干预措施的研究铺平了道路。他说：“我们认为，开发一种增强胎盘屏障并防止胎儿感染的治疗方法比投资，例如购买一种能直接在胎儿神经系统中阻止病毒破坏的药物，更为可行。”

不仅仅是遗传学

在2017年发表在PNAS上的一项研究中，美国密苏里大学的Verjovski及其合作者表明，由于某些基因的早孕表达增加，原始胎盘比成熟胎盘为寨卡病毒感染提供了更有利的环境。编码促进病毒进入胎儿组织的附着蛋白。另一方面，成熟的胎盘表达更多与抗病毒防御有关的蛋白质。这项研究涉及原始的和成熟的滋养层细胞，也可以通过细胞重编程获得，但是来自胚胎干细胞(因此不是来自怀孕期间暴露于病毒的儿童)。

韦尔科夫斯基说：“当时，我们提出了一个假说，即寨卡病毒易感胎儿的原始胎盘表达了更多的附着受体，因此这些婴儿受到了更高的病毒载量。我们现在以新发现驳斥了这一理论。”

他补充说，最新的研究表明，基因表达最初在出生和不患有小头畸形的双胞胎的滋养细胞中是相同的，但是在病毒感染后变得不同。他说：“由于某些未知的原因，胎盘对易感和耐药婴儿的病毒细胞进入反应不同。”

HUG-CELL团队在2018年《自然通讯》上发表的一篇文章中描述了与寨卡先天综合症易感性更高相关的其他遗传因素。研究人员表明，寨卡病毒在小头畸形婴儿的神经祖细胞(NPC)中的复制要比其抗性兄弟姐妹在NPC中的复制更多。此外，易感婴儿的NPC较抗药性婴儿的NPC增殖和死亡更多。在这种情况下，NPC也是由不和谐双胞胎捐献的血液样本通过细胞重编程生成的。

两组中基因表达的比较揭示了胚胎期大脑发育的两个重要信号途径之间的差异-一个是由mTOR蛋白介导的，另一个是由Wnt介导的。这些途径调节中枢神经系统细胞的增殖和迁移。

除遗传因素外，与胎儿异常风险增加有关的其他因素还包括孕产妇饮食，肠道菌群组成以及孕产妇接触污染物和其他病原体。尚待解决的问题之一是，为什么在某些地区(例如巴西东北部)，寨卡病毒引起的小头畸形病例比在其他地区也发生寨卡病毒暴发的病例要多。

“在2017年发表的研究中，我们比较了两种不同的寨卡病毒株-一种在乌干达[在非洲，该病毒起源于]分离，另一种在波利尼西亚。“我们发现非洲毒株在原始胎盘中的毒性更大。因此，在非洲可能没有小头畸形病例发生，因为在那里感染的孕妇流产，并且病毒变异后破坏性较小，因此能够复制胎儿的时间更长，并且更多的受感染妇女能够怀孕。”