波士顿-Dana-Farber癌症研究所的科学家与麻省理工学院广泛合作的研究报告称，某些癌症患者在接受检查点抑制剂药物nivolumab治疗后，其代谢失衡与免疫疗法药物的耐药性和生存期缩短有关。和哈佛。

研究人员说，这种化学变化反映了癌细胞或免疫系统对PD-1抗体药物nivolumab治疗产生的“适应性耐药机制”，与晚期黑素瘤和肾癌患者的生存期较差有关。变化越大-氨基酸色氨酸向称为犬尿氨酸的代谢物的转化-对生存的影响越大。

该论文的共同资深作者，医学博士Marios Giannakis和医学博士Toni K. Choueiri博士说：“主要信息是癌症免疫疗法中的代谢适应可能与免疫检查点封锁后有关。”他们的报告发表在《自然通讯》上。代谢过程是体内维持生命所必需的化学反应，例如将食物转化为能量以进行细胞过程。

诸如nivolumab之类的关卡阻滞剂是释放针对免疫反应的分子刹车的药物，癌症通常使用这种分子来逃避免疫T细胞的攻击。一种这样的分子制动器被称为PD-1。在某些患者和某些癌症类型中，该药物已被证明在释放T细胞对肿瘤的攻击方面非常有效，但总的来说，该药物仅帮助少数患者。Dana-Farber泌尿生殖泌尿肿瘤学中心主任Choueiri说：“肿瘤学中最重要的问题之一是谁对现代PD-1抑制剂做出反应，谁不响应。”

科学家研究了癌症组织标本，以寻找可能与检查点抑制剂作用不同的因素：其中包括在肿瘤DNA中发现的与癌症相关的突变数，以及与对肿瘤的反应有关的其他遗传“特征”。检查点阻止程序。科学家在当前研究中发现的代谢改变可以在血流中进行测量-与基于组织的测试相比具有显着优势。

Dana-Farber和哈佛医学院的医学助理教授Giannakis说：“这是鉴定与代谢检查点抑制剂有关的代谢变化的生物标志物的有吸引力的选择。”“我们知道新陈代谢对免疫力很重要，而犬尿氨酸(在大多数接受过nivolumab治疗的患者中发现这种化学物质会升高)被认为具有免疫抑制作用。”

在这项研究中，研究人员分析了三个独立免疫疗法试验的血液样本，并在治疗开始之前和治疗过程中的多个时间点测量了代谢物(参与代谢反应的化学物质)的变化。在黑色素瘤患者中，在治疗的第4周，色氨酸向犬尿氨酸的转化率增加了78%，而大于50%的增加率为26.5%。在肾癌患者中，nivolumab治疗也与犬尿氨酸增加有关。

分析显示，在nivolumab上色氨酸转化为犬尿氨酸水平较高的黑色素瘤和肾癌患者的生存率较差：特别是血液测试显示犬尿氨酸和色氨酸比增加超过50%的黑色素瘤患者的中位生存期为15.7个月，而比例下降的患者中位生存时间超过39个月，而肾癌患者的平均生存时间分别为16.7个月和31.3个月。

尚不清楚用PD-1检查点阻断剂进行治疗如何导致色氨酸转化为犬尿氨酸。然而，一种被称为IDO的酶，已与多种形式的癌症有关，在从色氨酸合成犬尿氨酸中起着重要作用。Dana-Farber研究人员指出，一项仅使用IDO抑制剂治疗晚期黑色素瘤患者的随机临床试验并没有产生阳性结果。但是，该研究并未研究这些患者的犬尿氨酸水平。研究人员说，他们的结果表明，将检查点阻断剂与IDO抑制剂结合使用可能“使选定的一组具有检查点抑制触发的犬尿氨酸途径激活的患者受益”。