科学家们知道，导致GFAP缺陷蛋白产生的基因突变会导致亚历山大疾病(AxD)，这可能会在婴儿期，青春期或成年期出现虚弱的神经退行性疾病。许多患有罕见疾病的人会在最初几年内死亡，但有些人可以生存数十年。现在，UNC医学院的研究人员正在学习重度和轻度AxD形式患者的基础生物学差异。由细胞生物学助理教授纳塔莎·斯尼德(Natasha Snider)博士领导的国际科学家小组发现，GFAP的突变体形式会根据症状发作的时间进行不同的化学修饰。

这项研究发表在在线期刊《eLife》上，标志着科学家们首次能够使用衍生自AxD患者细胞的体外系统对GFAP发生的非常特殊的化学变化进行建模。这使Snider及其同事能够探究GFAP折叠和积累如何改变细胞机制从而导致疾病进展和死亡的细节。

斯奈德说：“我们现在正在进一步研究导致脑细胞内导致AxD关键反应的酶。”“我们相信我们的研究结果可能为研究人员打开新药开发机会的大门，并最终为患有这种可怕疾病的人提供新的疗法。”

AxD是一种白细胞萎缩症，是一种罕见的神经系统疾病，涉及髓鞘的破坏，髓鞘是隔离长的结缔神经细胞并促进整个神经系统电脉冲必要通讯的脂肪鞘。当患有AxD或其他类型的白细胞营养不良的人的髓磷脂变质时，神经系统的活动也会变质。

亚历山大病的大多数病例都在婴儿期发生，并涉及髓磷脂的破坏。患有AxD的婴儿脑部扩大，会出现癫痫发作，手臂和腿部僵硬以及发育迟缓。但是，有时直到儿童时期或更晚甚至成年后才出现症状，并且在没有白细胞营养障碍的情况下，症状包括语音异常，吞咽困难，癫痫发作和协调不良。随着时间的流逝，含有被称为Rosenthal纤维的GFAP的异常蛋白质沉积物会积聚在称为星形胶质细胞的特殊细胞中，该细胞支持并滋养大脑和脊髓中的其他细胞。

自2011年以来，Snider一直在研究GFAP积累的机制，希望找到一种现有的药物或化合物来帮助AxD患者，并开发创建新型疗法所需的见识。GFAP形成中间细丝-形成星形胶质细胞“骨架”的结构。无法形成适当结构的GFAP的有毒积累会导致星形胶质细胞功能障碍，从而损害AxD患者的周围神经元和非神经元细胞。星形胶质细胞中GFAP积累的问题还存在于其他疾病中，例如巨大的轴突神经病和星形细胞瘤。

对于eLife研究，Snider及其同事将基于质谱的AxD和非AxD人脑组织的蛋白质组学分析与诱导多能干细胞和CRISPR / Cas9基因编辑技术相结合，将相关疾病表型与基础细胞生物学联系起来。这项工作阐明了涉及GFAP错误折叠的关键机制，并揭示了疾病严重程度的新标志。他们首次在年幼的AxD儿童和生活了数十年的人们之间做出了明确的分子区分。

利用Snider实验室的研究生Rachel Battaglia与UNC药理学助理教授Adriana Beltran博士合作创建的细胞系模型，研究小组观察到特定类型的GFAP聚集体被隔离在细胞核畸形膜外。斯奈德说：“这种现象以前曾在AxD患者的星形胶质细胞中观察到。”“但是我们是在实验室中的模型细胞系中首次证明这种现象，以帮助我们探究GFAP积累到底如何影响其他细胞器导致疾病。”这些发现还与其他与衰老和致命的人类疾病有关的已发表文献有关，这些疾病与具有与GFAP相似功能的中间丝蛋白质的缺陷有关。

下一步是利用这一新知识，看看是否可以利用GFAP聚集的这些分子标记物来创建新的疗法来帮助亚历山大疾病患者。