Ocosu-Brackett等人的图6“AZD8186与抗PD1结合对同基因模型的影响”的特征为《Oncotarget》第11期的封面。
体外细胞生存力测定和免疫印迹表明,三阴性乳腺癌细胞系中PTEN的丢失与AZD8186敏感性显着相关。
AZD8186与紫杉醇,eribulin结合对PTEN丢失细胞的生长抑制具有协同作用。
AZD8186在PTEN缺陷型BP小鼠黑素瘤异种移植模型中显着增强了抗PD1抗体的抗肿瘤功效,但在PTEN野生型CT26异种移植模型中则没有。
在体外,进行细胞增殖和集落形成测定以确定细胞对AZD8186的敏感性。
AZD8186在缺乏PTEN的TNBC细胞系中具有单药功效,但在体内具有有限的单药功效。
来自德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心的外科肿瘤学系,研究癌症治疗学系,乳腺癌外科系以及Franka Meric-Bernstam博士美国德克萨斯州休斯顿的研究中心说:“磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/ AKT / mTOR途径是许多促进正常细胞分化,增殖和存活的生理细胞过程的重要调节剂。”
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/ AKT / mTOR途径是促进正常细胞分化,增殖和存活的许多生理细胞过程的重要调节剂。
-研究癌症治疗学系,乳房外科肿瘤学系和谢赫·哈利法·本·扎耶德·阿勒纳哈扬(Sheikh Khalifa Bin Zayed Al Nahyan)个性化癌症治疗研究所Funda Meric-Bernstam博士
mi RNA突变,拷贝数丢失,表观遗传沉默和PTEN蛋白下调可导致PTEN功能失活,导致PI3K / AKT / mTOR途径活化,继而增加了肿瘤在多种固体中的生长,侵袭和转移肿瘤包括乳腺癌,子宫内膜癌,前列腺癌,肾细胞癌,肝细胞癌,胶质母细胞瘤和大肠癌。
PTEN的丧失和PI3K信号的增加与激素受体阳性乳腺癌对曲妥珠单抗和内分泌治疗的耐药性以及三阴性乳腺癌的预后不良有关。
在体外,他们通过消耗编码PI3K的PIK3CB揭示了PTEN缺陷型肿瘤的显着生长抑制作用,而在相应的PTEN缺陷型肿瘤中,分别抑制PIK3CA或编码PI3K和PI3K的PIK3CD却没有这种生长抑制作用。
因此,PI3K亚型是PTEN缺失型癌症中异常增殖的驱动因素,因此,PI3K是治疗PTEN缺陷型TNBC的有希望的靶标。AZD8186是PI3K的选择性强效小分子抑制剂,对PI3K亚型具有额外的活性。
该梅里克- Bernstam研究小组得出的结论在他们Oncotarget论文,“这些结果为AZD8186在PTEN缺陷型实体瘤中的抗肿瘤功效提供了临床前证据。AZD8186在缺乏PTEN的TNBC细胞系中具有单药功效,在体内具有适度的单药功效。此外,AZD8186增强了紫杉醇的抗肿瘤功效,但在免疫抑制模型中使用这种组合可观察到稳定和进行性疾病。在具有免疫能力的模型中,AZD8186与抗PD1组合可导致PTEN缺陷型BP肿瘤消退。我们意识到,虽然AZD8186敏感性与PTEN丢失存在关联,但只能推测因果关系。总而言之,尽管需要进一步了解这些组合的活动机制,”