在过去的八年中，基因组聚合数据库(gnomAD)联盟(及其前身，外显子聚合联盟或ExAC)一直在与世界各地的遗传学家合作，汇编和研究超过125,000个外显子和15,000个整个种群的基因组世界各地。现在，在《自然》，《自然通讯》和《自然医学》上发表的七篇论文中，gnomAD联盟的科学家们从数据库中描述了他们的第一批发现，显示了海量数据收集的力量。一起研究：

1.提供更完整的目录和对一类罕见的遗传变异(称为功能缺失(LoF)变异)的理解，该变异被认为会破坏基因编码的蛋白质;

2.引入被称为结构变异的尚未充分研究但重要的一类遗传变异的最大综合参考图;

3.展示解释变异和变异的独特形式的生物学背景的工具如何帮助临床遗传学家诊断罕见遗传病患者;和

4.说明人口规模的数据集(如gnomAD)如何帮助评估建议的药物靶标。

麻省理工学院，哈佛大学和马萨诸塞州综合医院(MGH)的广泛研究所的研究人员是所有研究的共同第一作者或共同资深作者，来自英国伦敦帝国学院的科学家是直接面向消费者的遗传学。 23andMe公司，以及其他为个人论文做出贡献的机构。国际上有100多个科学家和团体为该联盟提供了数据和/或分析工作。

这些研究代表了来自gnomAD联盟的第一个重大发现浪潮。该数据库的强大之处在于其庞大的规模和人口的多样性，这要归功于向其提供数据的调查人员以及那些参与研究的研究人员的慷慨捐助。”

Daniel MacArthur，gnomAD项目的科学负责人，其中六项研究的资深作者，博德研究所医学和人口遗传学计划的研究所会员，现在是加文医学研究所人口基因组

“从某种意义上讲，gnomAD是一个财团的产物，其基础数据代表了许多群体的工作和贡献，这些群体一直在收集外显子和基因组序列，以此来理解人类生物学，” Konrad Karczewski首先说道。该论文的作者是《自然》杂志的旗舰论文的作者，同时也是Broad和MGH的分析与转化遗传学部门的计算生物学家。“这些论文中的每篇都代表有人给数据集带来了新的角度，他们说：'我对如何使所有这些发挥作用有一个想法，并为遗传学界创造了一种新资源。展开。”

GnomAD 回溯

麦克阿瑟和他的同事在广泛和MGH内置EXAC然后gnomAD上千人基因组计划，第一个大规模的国际努力来编目人类遗传变异，以及其他项目的工作展开。

麦克阿瑟回忆说：“ 2012年，我的实验室对罕见病患者的基因组进行了测序，发现现有的正常变异目录不够大或种类繁多，无法帮助我们解释所见的遗传变化。” “与此同时，我们在世界各地的同事已经对成千上万的人进行了测序，以研究常见的复杂疾病。因此，我们着手将这些数据集整合在一起，以创建罕见疾病研究的参考数据集。”

ExAC财团于2014年10月发布了其首个完整的外显子组数据收集。然后，它开始收集全基因组数据，发展成为gnomAD财团，并于2017年2月发布了gnomAD v1.0。

随后的gnomAD发布重点在于增加外显子组和基因组的数量，数据中突出显示的变体数量以及数据集的多样性。

新论文基于gnomAD v2.1.1数据集，其中包含来自25,000多名东亚和南亚裔，近18,000名拉丁裔和12,000名非洲裔或非裔美国人的基因组和外显子组。

综合目录

七篇论文中的两篇显示了大型基因组数据集如何帮助研究人员更多地了解稀有或未被研究的遗传变异类型。

由Karczewski和MacArthur领导并发表在《自然》杂志上的旗舰研究，描述了gnomAD并绘制了功能丧失(LoF)变体的图：遗传改变被认为完全破坏了蛋白质编码基因的功能。作者在gnomAD数据集中发现了超过443,000个LoF变体，大大超过了以前的所有目录。通过将每个基因中这些罕见变体的数量与人类基因组突变率新模型的预测值进行比较，作者还能够根据它们对破坏性突变的耐受性对所有蛋白质编码基因进行分类-即，当基因改变而被破坏时，基因导致重大疾病的可能性。这种新的分类方案可以查明与严重疾病如智力障碍有关的基因。

Karczewski解释说：“到目前为止，gnomAD目录使我们对基因对变异的敏感性谱有了最佳了解，并提供了一种资源来支持常见和罕见疾病的基因发现。”

虽然Karczewski和麦克阿瑟的研究主要集中在小的变体(点突变，小插入或缺失等)，研究生莱恩·柯林斯，广泛的相关科学家哈里森品牌，学会成员迈克尔Talkowski，和同事使用gnomAD探索结构变异。这类基因组变异包括重复，缺失，倒位以及其他涉及较大DNA片段(通常长于50-100个碱基)的变化。他们的研究也发表在《自然》杂志上，提出了gnomAD-SV，这是在近15,000个gnomAD基因组中鉴定出的超过433,000个结构变异的目录。gnomAD-SV中的变体代表了大多数主要的已知结构变异类，并共同构成了迄今为止最大的结构变异图。

MTG基因组医学中心的教授塔基斯基说：“结构变体很难在整个基因组数据中进行鉴定，而且以前还没有进行过这种规模的调查。” “但是它们比其他任何形式的变异都能改变基因组中更多的个体碱基，并且是人类进化和疾病的公认驱动因素。”

他们的调查得出了一些令人惊讶的发现。例如，作者发现，平均单个基因组中所有罕见的LoF变体中至少有25%实际上是结构变体，许多人携带的应该是有害的或有害的结构改变，但没有表型或临床结局。预期。

他们还指出，许多基因对复制和缺失同样敏感。也就是说，从进化的角度来看，获得一个基因的一个或多个拷贝与失去一个基因一样不受欢迎。

Talkowski说：“通过在gnomAD中建立此目录，我们学到了很多东西，但显然，我们只是从头开始了解了基因组结构对生物学和疾病的影响。”

更好诊断的工具

其中三篇论文揭示了gnomAD关于不同类型遗传变异的深入目录以及变异发生的细胞环境如何帮助临床遗传学家更准确地确定给定的变异对患者是否是保护性，中性或有害的。

在《自然》杂志上，麦克阿瑟(MacArthur)Maze Therapeutics的前Broad / MGH研究生的Beryl Cummings及其同事发现，给定基因片段表达方式的基于组织的差异可以改变这些片段中变体的下游效应。生物学和疾病风险。该团队结合了来自gnomAD和基因型组织表达(GTEx)项目的数据，以开发一种利用这些差异来评估变体的临床意义的方法。

在《自然 通讯》(Nature Communications)中，麦克阿瑟(MacArthur)，研究生王庆波(Qingbo Wang)和合作者调查了多核苷酸变体，这些变体由两个或多个附近的碱基对变化共同继承而成。此类变体可能具有复杂的作用，这项研究代表了对这些变体进行系统分类，检查其在整个基因组中的分布以及预测其对基因结构和功能的影响的首次尝试。

在另一项《自然 通讯》研究中，麦克阿瑟，伦敦帝国大学的Nicola Whiffin和James Ware及其同事研究了在基因的5个主要非翻译区域产生的DNA变异的影响，这些区域位于细胞转录机制的正前方开始读取基因的蛋白质代码。这些区域的变体可以诱使细胞在错误的位置开始读取基因，但是以前没有充分的文献记载。

临床遗传学家Heidi Rehm表示：“临床实验室每天都使用gnomAD。Broad的MPG的研究所成员以及Broad的临床研究测序平台的医学总监;MGH医学系首席基因组学官;并与gnomAD指导委员会的Broad研究机构成员Mark Daly共同担任主席。这些研究中的方法已经在帮助我们更好地解释患者的基因检测结果。”

指导药物开发

剩下的两项gnomAD研究描述了多样化的人群规模遗传数据如何帮助研究人员评估和选择最佳药物靶标。

2018年，Broad联合科学家Eric Minikel在他的研究博客中沉思了有关自然发生的预测LoF变异基因是否可以用于评估药物靶向这些基因的安全性。他写道，如果自然失活的基因似乎没有有害作用，也许该基因可以被药物安全地抑制。那篇博客文章成为Nature论文的基础，Minikel，MacArthur和他的同事在其中应用了gnomAD数据集来探讨这个问题。他们提出了将有关LoF变体的见解纳入药物开发过程的方法。

利用Broad的专业知识，Michael J. Fox基金会发起了帝国学院的Whiffin，MacArthur，Broad博士后研究员Irina Armean，23andMe的Aaron Kleinman和Paul Cannon以及其他人的合作，以使用在gnomAD，UK Biobank和23andMe中分类的LoF变体。研究降低与帕金森氏病风险相关的称为LRRK2的基因表达的潜在安全责任。在Nature Medicine中，他们使用这些数据来预测降低LRRK2蛋白水平或部分阻断基因活性的药物不太可能产生严重的副作用。

麦克阿瑟说：“我们已经对gnomAD中大量破坏基因的变异进行了分类。” “通过这两项研究，我们已经展示了如何利用这些变体来阐明和评估潜在的药物靶标。”

影响越来越大

从一开始，所有数据的公开共享一直是gnomAD项目的核心原则。这7篇论文背后的数据在2016年通过gnomAD浏览器公开发布，没有使用或发表限制。

麦克阿瑟说：“这种资源已经对医学研究和临床实践产生了广泛的影响，证明了基因组数据共享和聚合的不可思议的价值。” “超过350项独立研究已经利用gnomAD进行了癌症易感性，心血管疾病，罕见遗传疾病等研究，因为我们已经提供了数据。

他补充说：“但是，我们离饱和发现或解决变体解释还很远。” “该财团的下一步将集中在增加这些资源的规模和种群多样性，并将由此产生的大规模遗传数据集与临床信息联系起来。”